Obsesif Kompulsif Bozukluk

Obsesif Kompulsif Bozukluk(OKB), Freud'dan günümüze kadar tanı kriterleri, çok az değişikliğe uğramış az sayıdaki psikiyatrik bozukluktan biridir. Her dönemde OKB'de görülen tanısal değerlendirmeler, hep aynı kalmıştır. Yüzyıllar boyunca bu hastalık için çeşitli isimler konulmuştur. Şimdi OKB dediğimiz bu tabloya daha önce "şeytani tutku", "dinin melankolisi", "psikasteni", "kompulsiyon nevrozu" denmiştir. İsimler değişse de, fenomenoloji fazla değişmemiştir. 15.yy.dan itibaren OKB'yi dini yayınlarda görüyoruz.
Tanı
Her dönemde OKB için öngörülen tanısal değerlendirmeler hemen hemen aynı kalmakla birlikte, tanı kriterlerinde yine de bazı değişiklikler olmuştur. İlk olarak DSM-III'teki tanı kriterlerini gözden geçirelim. DSM-III-R'ye göre OKB tanısı koyabilmek için kişinin ya obsesyonları ya da kompulsiyonları olması gerekir.
DSM-III-R obsesyonları şöyle tarifler: Obsesyonlar; en azından ilk ortaya çıktıklarında zorlayıcı ve sokulucu(intrusive) özellikleri bulunan ısrarlı fikir, düşünce, dürtü ve imajlardır. Örneğin bir baba çok sevdiği çocuğunu öldürme fikrinden kurtulamaz. Kompulsiyonun tanımı ise; tekrarlayıcı, amaca yönelik, bir obsesyona cevap olarak, belirli kuralları olan, stereotipik hareketlerdir. DSM-III-R obsesyonların, içsel olarak ortaya çıkartılan karakterleriyle, zorlayıcı ve sokulucu niteliklerine dikkat çeker.
DSM-III-R ve DSM-IV tanı kriterleri arasındaki farklar: DSM-III-R'de obsesyonlar "sokulucu ve anlamsız" olarak; DSM-IV'te ise "sokulucu, uygunsuz ve belirgin anksiyeteye neden olucu" şekilde tanımlanmıştır. Bu değişiklikler içgörünün olmaması halinde tanının atlanmasını önlemiştir.
1. DSM-IV, obsesyonların, "günlük yaşam problemleri konusunda abartılı endişeler olmadığını" vurgulamıştır.
2. DSM-IV'te kompulsiyonların sadece davranışsal değil, zihinsel de olabileceği belirtilmiştir.
3. DSM-IV'te içgörünün zayıf olduğu bir alt tip tanımlanmıştır.
DSM-IV ve ICD 10 tanı kriterleri arasındaki farklar: ICD-10'da OKB tanısı koyabilmek için semptomların en az iki hafta sürmesi gerekmektedir. DSM-IV'te ise böyle bir süre şartı yoktur.
1. DSM-IV'te içgörü olması şartı yokken, ICD-10'da obsesyon veya kompulsiyonların biri için içgörü olması gerekmektedir.
2. ICD-10'da zevk verici deneyimlerin obsesyon ve kompulsiyon olamayacağı belirtilmiştir.
DSM-IV'e göre OKB tanı kriterleri
A. Obsesyonlar ya da kompulsiyonlar vardır.
Obsesyonlar aşağıdakilerden (1), (2), (3) ve (4) ile tanımlanır:
(1) Bu bozukluk sırasında kimi zaman istenmeden gelen ve uygunsuz olarak yaşanan ve belirgin anksiyete ya da sıkıntıya neden olan, yineleyici ve sürekli düşünceler, dürtüler ya da düşlemler vardır
(2) Düşünceler, dürtüler ya da düşlemler sadece gerçek yaşam sorunları hakkında duyulan aşırı üzüntüler değildir
(3) Kişi bu düşünceler, dürtüler ya da düşlemlere önem vermemeye ya da bunları baskılamaya çalışır ya da başka bir düşünce ya da eylemle bunları etkisizleştirmeye çaba gösterir.
(4) Kişi, obsesyonel düşüncelerini, dürtülerini ya da düşlemlerini kendi zihninin bir ürünü olarak görür (düşünce sokulmasında olduğu gibi değildir)
Kompulsiyonlar aşağıdakilerden (1) ve (2) ile tanımlanır:
(1) Kişinin obsesyona bir tepki olarak ya da katı bir biçimde uygulaması gereken kurallara göre yapmaktan kendini alıkoyamadığı yineleyici davranışlar(örn: el yıkama, düzene koyma, kontrol etme) ya da zihinsel eylemler(örn: dua etme, sayı sayma, birtakım sözcükleri sessiz bir biçimde söyleyip durma)
(2) Davranışlar ya da zihinsel eylemler, sıkıntıdan kurtulmaya ya da var olan sıkıntıyı azaltmaya ya da korku yaratan olay ya da durumdan korunmaya yöneliktir; ancak bu davranışlar ya da zihinsel eylemler ya etkisizleştirilmesi ya da korunulması tasarlanan şeylerle gerçekçi bir biçimde ilişkili değildir ve de çok aşırı bir düzeydedir.
B. Bu bozukluğun gidişi sırasında herhangi bir zaman kişi obsesyon ya da kompulsiyonlarının aşırı ya da anlamsız olduğunu kabul eder(Bu çocuklar için geçerli değildir).
C. Obsesyon ya da kompulsiyonlar belirgin bir sıkıntıya neden olur, zamanın boşa harcanmasına yol açar(günde 1 saatten daha fazla zaman alır) ya da kişinin olağan işlerini, mesleki(ya da eğitimle ilgili) işlevselliğini ya da toplumsal etkinliklerini ya da ilişkilerini önemli ölçüde bozar.
D. Başka bir eksen 1 bozukluğu varsa, obsesyon ya da kompulsiyonların içeriği bununla ilgili değildir.
E. Bu bozukluk bir maddenin(örn: kötüye kullanılabilen bir ilaç ya da tedavi için kullanılan bir ilaç) ya da genel tıbbi bir durumun doğrudan fizyolojik etkilerine bağlı değildir.
İçgörüsü az olan: O epizotta, çoğu zaman kişi obsesyon ya da kompulsiyonların aşırı ya da anlamsız olduğunu kabul etmiyorsa, içgörüsüz OKB tanısı konulur.
Epidemiyoloji
Çoğu epidemiyolojik çalışma, rastgele seçilmiş toplum örneklem gruplarını ve tek bir kesitsel araştırmayı temel almıştır. ABD'nde yapılmış olan ve deneklerin evlerden ve kurumlardan seçildiği Epidemiyolojik Tarama Alan(ECA) Çalışması'nın sonuçları Crum ve Anthony tarafından bildirilmiştir. Buna göre bir yıllık OKB insidansını 1000'de 7,5 dur. Risk faktörleri olarak kokain ve esrar kullanımı(göreceli risk 7,2), bipolar bozukluk(8,2), panik bozukluk(4,6), fobik bozukluk(3,4), majör depresyon ya da yas reaksiyonu(3,4), şizofreni(2,3), alkol kullanım bozuklukları(2,2) saptanmıştır. Irk, etnik grup, eğitim, medeni durum, meslek ya da yaş gibi sosyodemografik faktörlerle anamlı ilişki bulunmamıştır.
OKB'un yaşam boyu prevelansı, ülkeden ülkeye değişiklik gösterir. En düşük oranlar, %0,5-0,9'la Taiwan'da ve %0,6 ile Hindistan'da bulunmuştur. Kuzey ve Orta Amerika'da yapılan çalışmalarda ise yaşam boyu prevelans oranları %2,6-3,2 arasında bulunmuştur. ECA çalışmasında bir yıllık prevelans oranı %1,65, Zürih çalışmasında ise %1-3 arasında saptanmıştır. Bütün bu çalışmalar Uzak Doğu'da düşük prevelans oranları olduğunu göstermektedir.
Başlangıç Yaşı
ECA çalışmasında, OKB semptomlarının ortalama başlangıç yaşı 21-25 olarak bulunmuştur. Hastaların %25'inde semptolar çocuklukta, %29'unda adolesan döneminde başlamaktadır. Edmonton'un çalışmasında; erkekler için 20, kadınlar içinse 19 yaş, başlangıç yaşı olarak tespit edilmiştir. OKB hastalarının yarısına yakınında semptomlar çocukluk çağında başlamıştır. Adolesanlarda yapılan çalışmalarda, semptomların 9-18 yaş arasında görüldüğü belirtilmiştir. OKB'un başlangıcı genellikle sinsidir, nadiren tetikleyici olay saptanır.
OKB, kronik ve progresif gidişli veya dalgalı seyirli olabilir. Daha eski çalışmalar, çoğunlukla retrospektiftir ve kronik seyir üzerinde durmaktadır. ECA çalışmasında da(ki bu da retrospektiftir), kronik gidiş ağırlıklıdır. 2-9 yıllık prospektif çalışmalarda da semptomların devam ettiği, ancak her zaman tanı kriterlerini karşılamadığı gösterilmiştir. Edmonton ve Christchurch'ün çalışmalarında 1 yıl içinde OKB epizodunun %60-70 arasında düzeldiği görülmüştür. Bu da, hastalık tedavi edilmeden de, semptom şiddetinin artıp azalabildiğini göstermektedir. Zürih çalışmasında OKB semptomlarında dalgalanmalar görülmekle birlikte, çoğu vakada semptomlar sebat etmektedir. Bu da, bazı hastaların semptomlarıyla yaşamayı ve baş etmeyi öğrendiklerini düşündürmektedir.
Etyoloji
Genetik Çalışmalar: OKB patogenezinde, hem Freud hem de Janet kişilik yapısının önemli bir yer tuttuğunu düşünmüşlerdir. Tabi ki onların bu düşünceleri daha çok anekdotal ve tanımlayıcı türdendir. Genetik çalışmalar ise, çok daha yakın bir geçmişe sahiptir.
OKB'de İkiz Çalışmalarıda yapılmıştır. 1986 yılında Rasmussen ve Tsuang ikizlerde OKB konkordansı üzerinde çalışmışlardır. 51 monozigot(MZ) ikizin 32'sinde OKB açısından konkordans saptanmıştır. Bu çalışmalar genellikle tek olgu bildirimleri olduğundan ve dizigot(DZ) ikizlerle ilgili çalışmalar olmadığından kesin sonuca ulaşmak zordur. Carey ve Gottesman'ın çalışmasında; subklinik OKB hastaları da dikkate alınırsa, OKB konkordans oranı, MZ ikizlerde %75 iken, DZ'larda %47'dir.
Andrews ve arkadaşlarının araştırmasında, 446 çift ikizde anksiyete ve mizaç semptomları incelenmiş ve MZ ikizlerde DZ'lara göre; depresyon, distimi, sosyal fobi, panik, agorafobi ve yaygın anksiyete bozukluğu açısından yüksek konkordans saptanmıştır. Aslında hastalarda genel olarak, nörotisizme eğilim olduğu söylenebilir. Torgerson da, benzer sonuçlara varmıştır. OKB' de, MZ ikizlerle, DZ'lar arasında fark saptamamakla birlikte, anksiyete bozuklukları için MZ'larda konkodans yüksek bulmuştur.
Özetle, ikiz çalışmaları, nevrotik anksiyete için kalıtsal bir faktör olduğunu desteklemektedir. Kalıtsal semptomların fenotipik görünümünü çevresel faktörler etkilmektedir.
Aile Çalışmaları: 1970 yılından önce yapılan aile çalışmalarında OKB semptomlarının hastaların biyolojik akrabalarında normal popülasyona göre yüksek bulunduğu bildirilmiştir. Fakat bu araştırmaların metodolojik olarak birçok eksiklikleri bulunmaktadır: Örneğin, tanı ölçeklerinde eksiklik, görüşmelerin yapılandırılmış olmamaları, kontrol gruplarının olmaması, izlem çalışmalarının yokluğu bu eksikliklerden bazılarıdır.
Genel görüş, OKB'lu hastaların birinci derece akrabalarında OKB semptomlarının bulunma riskinin arttığı şeklindedir. Ancak bazı çalışmalarda, ailesellik lehine bir kanıt ortaya konamamıştır. Oranlar arasındaki fark, tanı ölçütlerine bağlı olabilir. Örneğin; Rosenberg, 547 akrabanın yalnız ikisinde OKB saptamıştır. Fakat bu çalışmada OKB tanısı alabilmek için hastanın hastanede yatmış olması gerekliliği aranmıştır. Mc. Keon ve Murray; OKB'lu hastaların aileleri ve kontrol grubu arasında OKB'a rastlanma oranı arasında fark bulamamışlardır, buna rağmen aynı araştırıcılar, OKB hastaların ailelerinde depresyon ve anksiyete bozukluklarının daha yüksek oranda olduğunu saptamışlardır. Bu da, daha önce ikiz çalışmalarıyla öne sürülen "OKB nevrotik anksiyete spektrumunun bir parçasıdır' hipotezeni desteklemektedir.
Leone ve arkadaşları, 16 OKB'lu çocuk ve adolesanın 145 akrabasını incelemişlerdir. Babaların %15'inde ve annelerin %9'unda OKB görülmüş, buna ek olarak ta anne ve babaların %13'ünde subklinik OKB saptanmıştır. Babaların %20 ve annelerin %2'sinde obsesif kişilik özellikleri vardır. Aile üyelerinde mizaç bozukluğu görülme oranı da yüksek çıkmıştır. OKB ve subklinik OKB için yaşa göre düzeltilmiş riskin %35 olduğu bildirilmiştir. Bellodi'nin çalışmasında ise; birinci derece akrabalar arasında OKB oranı %3,4 iken hastalığın başlangıç yaşı 14'ün altında olan hastaların akrabalarında bu oran %8,8'e çıkmaktadır. Black; OKB'lu hastaların akrabalarıyla kontrol grubu arasında, OKB riski açısından fark bulamamıştır. Ancak OKB hastalarının annelerinde anksiyete bozuklukları için morbidite %21 iken kontrol grubunda bu oran %4,3 olarak bulunmuştur. Anksiyete bozuklukları da daha önce bahsedildiği gibi, OKB'lu hastaların akrabalarında belirgin olarak yüksektir.
Patofizyoloji : 5-HT ve OKB: OKB, nörobiyolojik olarak çok az anlaşılmış bir bozukluktur. Buna rağmen OKB'de 5-HT'nin rolü az çok belirlenmiştir. Farmakoterapötik olarak serotonin üzerinden etkili bazı ilaçların OKB tedavisinde etkili oldukları görülmüştür. Klomipramin, fluvoksamin, fluoksetin ve sertralin 5-HT üzerinden etkili antidepresif ilaçlar olarak OKB tedavisinde etkili bulunmuştur. Bu ilaçlardan ilk üç tanesi, OKB üzerinde daha etkili bulunmuştur. Bu üç ilacın, son iki ilaca göre nörokimyasal etkileri 5-HT nin dışına da taşar. O halde OKB'de, 5-HT dışındaki nörotransmiterlerin de etkili olması beklenir.
İlaç tedavisi, hastaların bir kısmında tam bir düzelme sağlar. Bazı hastalarda ise tedaviye davranışsal yaklaşımları da eklemek gerekir. Bir grup hasta, kombine tedaviye çok iyi cevap verir. OKB'de yukarıda sayılan ilaçların yanında, L-triptofan(5-HT prekürsörü) ve lityum da(5-HT geçişini kolaylaştırır) yarar sağlamaktadır. Yine 5-HT üzerinden etkili buspiron ve fenfluraminin, OKB'de iyileştirici etkileri olduğu gözlenmiştir. Sonuç olarak, OKB'de etkili olan ilaçların az ya da çok 5-HT üzerinden etki gösterdiklerini söyleyebiliriz.
Klomipramin tedavisinden sonra, OKB'nin klinik tablosundaki düzelme ile BOS 5-HIAA(5-HT metaboliti) değerlerindeki düşüş arasında bir korelasyon olduğu görülür. Bu korelasyon diğer nörotransmiterlerde görülmez. Yine, klorimipramine klinik cevapla, trombositlerdeki 5-HT azalması arasında, pozitif bir korelasyon olduğuna işaret edilmektedir. İlginç olarak farmakolojik olmayan yöntemlerle, örneğin davranış tedavisiyle sağlanan iyilik halinde de, trombosit 5-HT düzeyinde düşüş görülmektedir.
Serotonerjik disfyonksiyonla ilgili diğer önemli bir nokta; m-klorofenilpiperazin(m-CPP) verildiğinde, OKB hastalarında anksiyete ve obsesyonların artmasıdır. O halde 5-HT agonistleri, OKB belirtilerini arttırmakta, yani varolan patolojiyi daha da şiddetlendirmektedirler. m-CPP çalışmaları, 5-HT disfonksiyon hipotezini desteklemekle birlikte; diğer 5-HT agonistleri, örneğin MK-212 ile yapılan çalışmalar, m-CPP'nin ortaya çıkardığı sonuçlarla çelişmiştir. Bu durumda m-CPP'nin etkilerinin doğrudan 5-HT üzerinden olmayıp, onun yanında diğer nörotransmiter sistemleri üzerinden olduğu da iddia edilebilir. Çünkü m-CPP, 5-HT reseptörlerinin yanında adrenerjik, dopaminerjik ve kolinerjik reseptörlere de bağlanır. Klomipramin, m-CPP'nin obsesyonu şiddetlendirici etkilerini köreltir. Tam tersinden alırsak; metergolin gibi 5-HT antagonistleri de, klomipraminin antiobsesif etkinliğini düşürür.
Serotonin, termoregülasyonu sağlar. Merkezi serotonerjik foksiyonu değerlendirmek için vücut sıcaklığı ölçümleri kullanılır. m-CPP, hem sağlıklı hem de OKB'lu hastalarda vücut sıcaklığını arttırır. Kronik klomipramin tedavisi bu etkiyi bloke eder. İpsapironun da benzer şekilde hipertermik etkisi vardır. Fluoksetin tedavisi ile hipertermik etki bloke edilir. Bu çalışmalar, SSRI'ların postsinaptik 5-HT reseptörlerini "down regülasyon"a uğrattıklarını göstermiştir.
Serotonin, endokrin sistem ve OKB: Serotonin, prolaktin sekresyonu ve HPA ekseni regülasyonunda görev alır. Prolaktin, kortikotropin ve kortizol konsantrasyonları, merkezi serotonerjik fonksiyonun belirleyicileridir. OKB çalışmalarında sık kullanılan m-CPP'nin 5-HT1C'ye yüksek affinitesi vardır. Ayrıca 5-HT1A, 5-HT1D ve a-2 adrenerjik reseptörlerine bağlanır. m-CPP'nin pratikte benodiazepin reseptörleri üzerinde etkisi yoktur ve aslında bir parsiyel agonisttir. Sağlıklı insana m-CPP verildiğinde prolaktin(ve yanısıra kortizol) sekresyonu artar, OKB'lu hastalarda ise m-CPP'ye prolaktin cevabı azalmıştır. Klomipraminle uzun süreli tedavi(4 ay kadar) sonunda, m-CPP'ye prolaktin cevabı değişmemekte, fakat bazal prolaktin seviyeleri belirgin olarak artmaktadır. Buna karşılık, uzun süreli fluoksetin tedavisiyle, artmış prolaktin cevabını normale döndürmek mümkündür. Metergolin(potent nonspesifik serotonin antagonisti), m-CPP'ye cevabı bloke eder(m-CPP'nin bir serotonerjik agonist olduğunu hatırlayınız) ve OKB'lu hastalarda plazma prolaktin seviyesini azaltır. m-CPP verildikten sonra kortizol cevabı da OKB'lu hastalarda körelmiştir.
Fenfluramin(potent serotonin agonisti), sağlıklı kişilerde m-CPP'ye benzer şekilde prolaktin ve kortizol düzeylerini arttırır. Bir çalışmada, fenfluramin uygulamasıyla kadın hastalarda artan prolaktin cevabının klonazepamla düzeldiği, klonidin ve klomipraminin ise böyle bir düzelme yaratmadığı bildirilmiştir. İpsapiron, 5-HT1A reseptörlerine seçici biçimde bağlanır. Sağlıklı kişilerde, kortikotropin ve kortizol düzeylerini arttırır. OKB'lu hastalarda da, HPA ekseni üzerinden benzer etkisi vardır ve kortikotropin ve kortizol düzeylerini yükseltir. OKB'de fluoksetin tedavisi ile bir yandan klinik iyileşme sağlanırken; bir yandan da, ipsapironun HPA aksı üzerinde yarattığı uyarıcı etki geri döner.
MK-212, farelerde 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT2 reseptörlerine yüksek afinite gösteren bir 5-HT agonistidir. Sağlıklı kişilerde doza bağlı plazma kortizol ve prolaktin düzeylerinde, bütün diğer serotonerjik agonistler gibi, artışa neden olur. Tedavi edilmemiş OKB hastalarında ise bu artış nispeten düşük kalır.
5-HT1C ve 5-HT2 reseptörleri prolaktin ve kortizol sekresyonlarını düzenler. Yukarıdaki veriler göz önüne alındığında, OKB'lu hastalarda hipotalamusta 5-HT1C ve 5-HT2 hiposensitivitesinden şüphe edilebilir. Sonuç olarak OKB'de 5-HT'nin rolünü aşağıdaki şekilde özetlemek mümkündür.
1. Tedavi etkinliği olan ilaçlar, 5-HT geri alım blokerleridir.
2. İlaçlara klinik cevap 5-HT tutulumu ile korelasyon gösterir.
3. Antiobsesif ilaçların etkinliğini, 5-HT prekürsörleri daha da arttırır.
4. 5-HT'nin BOS ve trombositlerdeki düzeyi OKB'de normalden farklılık gösterir.
5. m-CPP, psikopatolojiyi arttırır.
6. m-CPP'nin etkisi klorimipramin tarafından köreltilir.
7. 5-HT antagonistleri klorimipraminin etkisini azaltıp, ana semptomların geriye dönmesine neden olabilir.
5-HT istemli ve istemsiz hareketlerde inhibitör bir rol oynar. Örneğin, sıçanlarda 5-HT düzeylerinin düşmesi agresyonda bir artışa neden olmaktadır. Yemek yeme ve seksüel davranışlar, 5-HT nin inhibitör etkisi altındadır. BOS'ta, 5-HT metabolitlerini ölçerek yapılan çalışmalarda düşük serotonin seviyelerinin vahşi nitelikteki intiharlarla beraber gittiği görülmüştür. Yine düşük BOS 5-HT düzeylerinde başkalarına karşı hostilite, kendini yaralama ve değişik antisosyal davranışlar görüldüğü bilinmektedir.
Sonuç olarak en basit şekliyle söylersek; 5-HT, davranış üzerinde doğrudan inhibitör bir rol oynar. Yani bir yerde fren görevi yapar. Azalması durumunda, doğrudan doğruya alttaki davranış ortaya çıkar. Ancak yine de, 5-HT davranış düzeyindeki inhibisyonundan daha çok bilişsel düzeyde bir inhibisyon gösterir. Yani 5-HT, davranış düzeyinde bir süpresyon ve filtrasyon göstermekten çok; vahşi ve bir ölçüde egoya yabancı düşünce ve imajlar üzerinde süpresyon gösterir. Bunun davranış alanına yansıması ise belli oranlarda belirsizlikler içerir. Vahşi düşünce ve imajların süpresyonu, içsel güdülerde ve genel anlamda motivasyonda değişikliklere neden olur. Motivasyon değişikliği de, şu ya da bu davranışın ortaya çıkma ya da çıkmamasını doğrudan doğruya ve birebir ilişki içinde değiştirmez. Yani motivasyon değişikliği mutlaka davranış değişikliği demek değildir. Ama belli bir davranışın ortaya çıkma olasılığının değiştirilmesi demektir. Davranışı, kişinin geçmiş yaşamı; çevre ve nörokimya hep birlikte belirler. O halde 5-HT düzeyindeki değişiklikler, davranışı belli oranlarda belirleyebilir, belli olasılıklar içinde yönlendirilebilir.
OKB'de, zorlayıcı ve sokulucu nitelikteki düşünceler, yukarıdaki bilgilerin ışığında söylersek, acaba 5-HT eksikliği nedeniyle süpresyon ve filtrasyondan kurtulup bilince mi sokulmaktadırlar?. Yani 5-HT, bunlar üzerinde yeterli baskı oluşturacak düzeyde değil midir?.
OKB'nin bu biyolojik teorisini, Freud'un psikinalitik teorisi ile birleştirmek mümkündür. Freud'a göre OKB'de, kabul edilemez düşünce ve imajların bilince zorla sokulması söz konusudur. Yani istenmeyen düşüncelerin bilinçten uzaklaştırılması, bastırılması yetersizdir. Yukarıda da, 5-HT eksikliğinin aynı olaya neden olduğu belirtilmişti. O halde OKB'nin hem psikanalitik hem de nörokimyasal teorisinde ortaklık kurulabiliyor demektir.
OKB ve Nöronal Patoloji: OKB ve nörolojik bozukluklar arasında bir ilişki olduğu uzun zamandır dikkat çekmiştir. Epileptik nöbetlerde; kafa travması, beyin enfarktı, beyin tümörleri, herpes simpleks ensefaliti, gelişimsel bozukluklar, diabetes insipitus, multipl skleroz ve akut intermitant porfiride, OKB semptomlarının ortaya çıktığı bildirilmiştir.
Bu konuda yapılan ilk çalışmaların birinde, 104 obsesif hastanın %19,4'ünde ensefalit, menenjit, epilepsi gibi nörolojik bulgular saptanmıştır. İlk çalışmalarda doğum travması ve OKB arasında ilişki saptanmakla birlikte son çalışmalar bunu desteklememektedir. Kafa travmasını takiben ortaya çıkan OKB'un oranı da açıklık kazanmamıştır. 1915-26 yılları arasındaki "pandemik viral ensefalitis letarjika" hastalarında erken dönemde OKB bulguları saptanmıştır.
OKB'de Bazal Gangliyon Disfonksiyonu:Bazal gangliyon hastalıkları olarak bilinen bazı hastalıklarda obsesif belirtilerin olduğu görülmektedir. Örneğin Gilles de la Tourette hastalığında tekrarlayıcı motor ve sözel tikler ve obsesif düşünceler bulunur. Tourette bir bazal gangliyon hastalığıdır. Bu beraberliğin görülmesinden bu yana OKB'ninde bir bazal gangliyon hastalığı olduğuna dair şüpheler başlamıştır. Tourette'in hastalığı ilk bildirdiği 1885 yılından bu yana, yaklaşık bir asır geçmiştir. O günden bu güne bir hayli ilerleme olmuştur. Tourett'ten 9 yıl sonra 1894'de, Osler tarafından, koreiform hareketleri olan bir kız çocuğunun aynı zamanda boyun ve yüz kaslarında tikleri ve obsesif düşünceleri olduğu bildirilmiştir. 1931 de von Ekonomo tarafından,bazal gangliyonları tutan enfeksiyöz karakterde nörotoksik bir hastalığın klinik tablosu içinde OKB de de görülen kompulsif hareket bozukluklarına işaret edilmiştir.
Sydenham koresi, bir başka bazal gangliyon hastalığıdır. Çocuk ve adolesanlarda ani, amaçsız, düzensiz ekstremite hareketleri görülür. Sıklıkla emosyonel instabilite ve kas zayıflığı ile birlikte gider. Çocuklarda hastalık romatizmal kalp hastalığını takiben ortaya çıkar. Streptokoklara karşı oluşmuş antikorların bulunması hastalığın önemli özelliklerindendir. İlginç olarak hem OKB, hem de Sydenham koresi zencilerde seyrek olarak görülür. Postmortem çalışmalarda Sydenham koresinde, striatumda perivasküler hücre infiltrasyonu ve nöronal dejenerasyon görülür. Bu hastaların yaklaşık olarak yarısında nükleus kaudatus ve putamen nöronlarına karşı spesifik antikorlar oluştuğu görülür. O halde, Sydenham koresinde immün sistemin bir rolü vardır.
Freeman(1965), Sydenham koresinde, OKB'de dahil pek çok nörotik hastalığın görüldüğüne işaret etmiştir. Sydenham koreli kişiler; %17 oranında OKB gösterirken, adolesanlarda OKB oranı genel olarak %0.5 dir(Swedo, Rapoport'dan aktararak).
Denckla'da(1988) şiddetli OKB gösteren pek çok hastada koreiform hareketler ve tikler olduğunu rapor etmiştir. Manyetik Rezonans increlemesi yapılan OKB hastalarında talamus ve nükleus lentikularis bölgelerinin normallerle eşit büyüklükte olmasına rağmen, nükleus kaudatus bölgesinin büyüklüğünün normallere göre azalmış olduğu görülmüştür. PET çalışmalarında da, kaudat nükleus ve lateral orbitofrontal kortekslerde bilateral olarak artmış bir metabolik hız olduğu görülmüştür.
Sonuç olarak OKB'de, bazal gangliyon bölgesinde bir disfonksiyon olduğunu söyleyebiliriz. Ancak bu disfonksiyon özellikleri nelerdir?. Bu noktanın biraz ayrıntılı işlenmesi gerekmektedir. Bazal gangliyonların aldığı ana input, serebral korteksten striatuma gelen eksitatör nitelikteki glutamerjik inputlardır. Ayrıca beyin sapından dopaminerjik inputlar, nükleus rafe'den de serotonerjik inputların geldiğini biliyoruz.
Striatumla globus pallidus arasında inhibitör nitelikte GABA'erjik bağlantılar vardır. Yine bazal gangliyonlardan dışarıya giden en önemli yolda GABA'erjik yoldur. Bu yol gluobus pallidustan, talamusa kadar giden bir yoldur. Talamustan kortekse giden yol ise eksitatör niteliktedir.
Bazal gangliyonlara gelen en önemli yollardan birisi olan nigrostriatal yol, en iyi incelenmiş dopaminerjik yoldur. Yeni bazı çalışmalarda 5-HT2 reseptörlerinin ve 5-HT nin kendisinin, bu yolun ulaştığı striatumda ve nükleus akkümbenste yoğun biçimde bulunduğu gösterilmiştir.
Şimdi bu bilgilerin ışığında Rapoport'un OKB ile ilgili olarak öne sürdüğü "bazal gangliyonlarda disfonksiyon" hipotezini tartışalım.
Striatum üzerinde, nükleus kaudatusun ventromedial bölgesi ile nükleus akkümbens sahalarında yoğunlaşmak üzere iki türlü input toplanır. Birinci tür inputlar, anterior singulat ve orbitofrontal kortekslerden gelirken, ikinci tur inputlar nesne ve seslerin tanınmasında fonksiyon gördüğü düşünülen kortikal assosiyasyon sahalarından(inferior ve süperior temporal bölgeler) gelir. Hipoteze göre striatum, stimulus dedektörü olarak görev gören hücre gruplarından ibarettir. Bu grupların bazıları doğuştan gelen tanıma potansiyeline; diğerleri ise kısmen ya da tamamen öğrenilmiş tanıma potansiyeline sahiptir. Yine bu hücre gruplarından bir kısmı içsel motivasyon algılayıcısı(detector) olarak görev görür.
Striatumdaki bu hücre grupları, globus pallidumdaki nöronlar üzerinde tonik boşalımlar(discharge) yaparak inhibisyon yaratır. Pallidal hücrelerin, normalde talamik hücreler üzerinde inhibisyon etkisi vardır. Ancak striatumun tonik biçimde globus pallidusu inhibe etmesi, sonuçta talamusta inhibisyonun ortadan kalkmasına neden olur(disinhibisyon).
Duyusal inputlar, önce serebral kortekse, ondan sonrada striatuma geçerler. Eğer gelen uyarı striatumda depolanmış vaziyetteki bilgi ya da sembollerle uygunluk içindeyse striatal hücreler boşalmaya başlar ve talamusa projekte olan pallidal hücreleri de inhibe ederler. Örnek olarak kirlilik duygusunu aktaralım. Eğer striatuma gelen duyusal inputlar ellerin kirli olduğu şeklinde ise, doğuştan gelen programlanmış striatal hücreler aracılığı ile bu duyu "kirlilik" olarak tanınır. Daha sonra bu hücre grubu deşarjlara başlayarak, ilgili pallidal hücrelerin deşarjlarını inhibe eder, durdurur. Böylece talamusa giden inhibitör impulslar ortadan kalkar ve sonuçta talamokortikal yol serbest kalır. Kortekse bilgi geldiğinde ise, el yıkama davranışı ortaya çıkar. Bütün uyarılar pallidumda toplanmaktadır. Her bir duyusal uyarı, pallidumdan kortekse geçerek motor davranış yaratabilir. Bu uyarı işitsel, görsel ya da başka bir modalite de olabilir. Hiçbir uyarı yoksa bile anterior singulat korteksteki motivasyon gücüyle palliduma uyarı iletmek ve sonuçta yine motor davranış yaratmak mümkündür. El yıkama davranışı örneğinde olduğu gibi, el kirli olmasa bile, singulat korteksten gelen içsel bir dürtü nedeniyle, el yıkama davranışı meydana gelir.
OKB'de hipoteze göre, anterior singulat korteksin ve/veya striatumun hiperaktif bir konumda olması nedeniyle, bu döngü hiperaktif hale gelir ve davranış kendini kompulsiyon olarak gösterir. Obsesif düşünceler içinde, bazal gangliyonlarda hiperaktif bir başka bölgenin varlığına inanılır.
Psikocerrahide, anterior singulat korteksin tahribi yapılarak bu içsel obsesif motivasyonun kırılmasına çalışılır. Aynı şekilde klorimipraminle de 5-HT aracılığı ile striatumun uyarılması engellenmiş, bloke edilmiş olur. Aksine nükleus kaudatus bölgesine, 5-HT enjeksiyonu yapılması stereotipik motor davranışların ortaya çıkmasına neden olabilir.
OKB'ta Yumuşak Nörolojik Bulgular: "Yumuşak nörolojik bulgu" belirgin nörolojik hastalık olmadan değişik bulguların olmasıdır. Bunlar istemsiz hareketler, çift simultane uyaranları anlama güçlüğü, apraksiler, hızlı alterne hareketleri yapmada güçlük, disgrafestezi v.b.dir. Bunların çocukluk çağında hiperaktivite ve minimal beyin disfonksiyonu ile ilişkili olduğu saptanmıştır. 7 yaşından sonra artan bu bulgular adolesan ve erişkin anksiyetesi ve mizaç bozuklukları ile ilişkilidir.
Schilder ilk çalışmalarında, OKB vakalarının 1/3'ünde nörolojik anomaliler olduğunu saptamıştır. 54 OKB'lu çocuğun 44'ünde anormal nörolojik bulgu saptanmıştır. Sol hemisfer dominant OKB'lu hastalar özellikle uzamsal testlerde başarısız olmuşlardır. Hollander, 41 erişkin OKB'lu hastaya ve 20 sağlıklı kişiye 20 maddelik bir ölçek uygulamışlardır. OKB hastalarda belirgin olarak nörolojik yumuşak bulgular fazla çıkmıştır. En fazla saptanan bulgular ise; ince motor koordinasyonda anormallik, istemsiz ve ayna hareketlerinde anormallik ve görsel-uzamsal disfonksiyondur. Nörolojik yumuşak bulgulardaki artış; semptomların şiddetinde artma, ventriküler hacimde artma ve tedaviye direnç gösterme ile birliktedir.
OKB'ta Nöropsikoloji: Nöropsikolojik testleri; "görsel-uzamsal fonksiyon testleri"(Weschler Erişkin Zeka Ölçeği =WAIS), "Wisconsin Kart ayırma testi"(Wisconsin Card Sorting Test), ve "her iki fonksiyonu da kapsayan testler"(para yol haritası testi, iğne öğrenme testi) olmak üzere üç gruba ayırmaktayız. Wisconsin kart ayırma testi, frontal lob fonksiyonlarını yansıtırken; görsel-uzamsal fonksiyon testleri, sağ hemisfer fonksiyonları hakkında fikir vermektedir. Ancak hemen belirtilmelidir ki; nöropsikolojik testlerle nörolojik defisitin yeri lokalize edilemez. Nöropsikolojik testlerde bozukluk olmaması nörolojik defisit olmadığını göstermez. Ayrıca nöropsikolojik disfonksiyon, sürecin primer mi, yoksa sekonder mi olduğunu değerlendirmeye yetmez. OKB'lu hastalarda nöropsikolojik testlerle görsel-uzamsal disfonksiyon, sağ hemisfer disfonksiyonu ve yön yönelimi gibi özgün defisitler saptanmıştır.
OKB'ta Elektrofizyoloji: Epileptik nöbetleri olan hastalarda preiktal, iktal ya da interiktal OKB semptomları bildirilmiştir. Elektriksel stimulasyon çalışmalarında, singulat sistemdeki aşırı aktivasyonun obsesif-kompulsif semptomlara yol açtığı yönündeki bulgular ağır basmaktadır. OKB'lu hastalarda %10-60 oranında değişen oranlarda EEG anormallikleri saptanmıştır.
OKB ve Uyku Fizyolojisi: OKB ve majör depresyon arasındaki ilişkiyi saptamak ve ikisini birbirinden ayırmak için özgül ve duyarlı tanı metodları geliştirmek için çalışmalar yapılmıştır. Biyolojik çalışmalarda OKB ile depresyon arasında benzer patofizyolojik özellikler saptanmıştır. Bunları şöyle özetleyebiliriz.
1. DST nonsupresyonu
2. Klonidinine büyüme hormonu cevabının azalması
3. REM latensinin azalması
4. Platelet imipramin bağlanmasının azalması
Depresyon ve OKB'ta REM latensi azalmış ve yine depresyonda REM yoğunluğu artmıştır. Yukarıdaki belirleyiciler, birçok diğer psikiyatrik bozuklukta ve tıbbi durumda da saptanabilir. Ne depresyon ne de OKB için özgün değildir. Yapılan araştırmalarda OKB'lu hastalarda REM zamanında ve latensinde azalma saptanmıştır.
Klinik Bulgular
Çoğu obsesif düşünce; şiddet, hastalık, ilahi güçlere küfretme, sosyal olarak kabul edilmeyen davranış ve şüpheleri içinde taşır. Obsesyon olmadan kompulsiyonların görülmesi seyrek olsa da DSM-III-R yalnızca kompulsiyonla giden tablonun olabileceğini kabul eder. Tek başına kompulsif olgular, bütün OKB hastalarının 1/20 sini oluşturur. Belki bu hastalarda da kompulsiyonlar tespit edilemeyen obsesyonlara sekonder olarak ortaya çıkmaktadır. Tekrar tekrar yıkanan bir kişi, mikrop kapma korkusuna karşı ve gelecekte ortaya çıkabilecek felaket duygusunu minimuma indirme amacına yönelik olarak yıkanıyordur. Bu kompulsif davranış aslında var olan anksiyeteyi ortadan kaldırmaya yöneliktir.
OKB tablosunda üç önemli komponent vardır. Bunlardan birincisi, kişide tekrarlayıcı ve zorlayıcı nitelikte düşünce, imaj ve impulsların bulunmasıdır. İkinci olarak, bu düşünce ve eylemlerin bilişsel ve davranışsal olarak kontrol edilme çabası olmalıdır. Bazen kişi bunlarla ustalıkla baş edebilir. Bazende kontrol çabası yalnızca geçmişte kalmıştır, bugün artık kişi bunlara bütünüyle teslim olmuştur. Üçüncü olarak, kişi obsesyonların kendisinden kaynaklandığını ve içsel orijinli olduğunu bilir.
OKB'lu hastalar sık sık diğer klinisyenlere de başvururlar. Hangi klinisyenlere, hangi belirtilerle başvurduklarını aşağıdaki tablo özetlemektedir.

Uzmanlık alanı Belirtiler
-------------------------------------------------------------------------------
Dermatoloji Ekzamatöz görünüm,
Aile hekimi Yıkama, kontrol etme kompulsiyonları
Efeksiyon hast. AIDS olduğu inancı
Nöroloji Tourette's bozukluğu, epilepsi, kore
Çocuk hastalıkları uzm. Çocuğun ellerini çok yıkaması
Diş hekimi Aşırı diş fırçalamaktan diş eti lezyonları
-------------------------------------------------------------------------------
Erişkin ve adolesanlarda, obsesyon ve kompulsiyonlar değişiklik gösterir
Erişkinlerde Obsesyonlar(n=200) yüzde
-------------------------------------------------------------------------------
Kontaminasyon 45
Şüphe 42
Somatik 36
Simetri 31
Agresif 28
Seksüel 26
Diğerleri 13
Birden fazla obsesyon 60
Kompulsiyonlar(n=200)
Kontrol etme 63
Yıkama 50
Sayma 36
Soru sorma 31
Simetri 28
Biriktirme 18
Birden fazla kompulsiyon 48
-------------------------------------------------------------------------------
Çocuk ve adolesanda: (n=70) obsesyon yüzde
-------------------------------------------------------------------------------
Kontaminasyon 43
Kötü bir şey olacak korkusu 24
Düzenlilik 22
-----------------------------------------------------------------------------
Hastanın semptomları birbirinin üzerine binebilir ya da zaman içinde değişebilir, ama OKB'ta 4 ana semptom paterni vardır:
1. En sık görüleni kontaminasyon obseyonuyla, yıkanma ve kontamine objelerde kaçınma kompulsiyonudur. Korkulan obje genellikle kaçınılması zordur(örn: feçes, idrar, toz). Ellerde yıkamaktan ekzamatöz yaralar gelişir. Anksiyete, tiksinti ve utanç sıklıkla birlikte bulunur. Kişi; insanlardan, eşyalardan hafif bir temasla bile kontamine olacağını düşünür.
2. İkinci sıklıkta, şüphecilik ve kontrol etme gelir. Örneğin; hasta ocağı açık unuttuğundan ya da kapıyı kilitlemediğinden şüphelenir ve defalarca kontrol eder. Hep bir şeyleri unuttuğunu düşünerek suçluluk duyar.
3. Herşeyi çok doğru ve hatasız yapma obsesyonuyla, yavaş iş yapma kompulsiyonuna sık rastlanır. Kişinin yemek yemesi, traş olması saatler alabilir.
4. Dini obsesyonlar ve kompulsiyonlar da sık rastlanan semptom
grubudur.
DSM-IV'te önemli dışlama kriteri mevcuttur. Buna göre eğer bir başka psikiyatrik hastalık varsa, obsesyonlar bu psikiyatrik tabloya bağlı olmamalıdır. Örneğin yemek yeme ile ilgili obsesyonlar, yeme bozuklukları ile ilgili olmamalıdır.
Yine şizofren hastalarda ve otistiklerde görülen ritüellerde obsesyonla ilgili görülemez.
OKB için yukarıdaki kriterler gerekli, ancak yeterli değildir. Tipik bir OKB hastası, obsesyonlarına direnemez, onları bastıramaz veya kontrol edemez.
Komorbidite
OKB'ta komorbidite oranları ECA çalışmasında şu şekilde bulunmuştur: %46,5 fobi, %31,7 majör depresyon, %13,8 panik bozukluk, %24,1 alkol kötüye kullanımı ya da bağımlılığı, %12,2 şizofreni, %1,3 şizofreniform bozukluk %17,6 diğer ilaç kötüye kullanımı ya da bağımlılığı. Birden fazla tanısı olan vakalarda, şizofreni, panik bozukluk ve fobiler, ilk başlayan bozukluklardır. Alkol ve madde kötüye kullanımı ise çoğunlukla kendi kendini tedavi etme arayışlarının sonucu olarak OKB'ye sekonder gelişmektedir. Crum ve Anthony, madde cinsi olarak kokain ve esrar kullanımının daha fazla olduğunu ve bu iki madde kullanımının OKB'de %7,2 olduğunu bildirmişlerdir.
Çocuk ve adolesanlarda ise OKB'de komorbidite oranları şöyledir: %35 anksiyete bozuklukları, %25 afektif bozukluklar, %15 blumia, %15 obsesif kompulsif kişilik bozukluğu. Çocuk ve adolesan hastalarda OKB ile; yalan söyleme, çalma, okulda sorunların varlığı, kavga etme gibi antisosyal davranışlar ve intihar girişimi normal populasyonda %1,5 iken, bu grupta %3,6'ya çıkmaktadır(Hollander ve ark.).
Tedavi
OKB'de farmakoterapi şüphesiz etkili bir yöntemdir. Fakat en az onun kadar etkili davranış tedavilerinin bulunduğunu da hatırdan çıkartmamak lazımdır. Davranış tedavileri gerek tek başına gerekse ilaçlarla kombine biçimde uygulandığında OKB tedavisinde etkili olabilmektedirler. Şimdi bu noktayı gözden kaçırmadan OKB'nin farmakoterapisine bakalım.
Farmakolojik açıdan bakıldığında, psikiyatrik hastalıklar içinde ilaç tedavisine en özgün cevabı veren hastalıklardan birisinin OKB olduğunu söyleyebiliriz. Psikotorop ilaçların pekçoğu anksiyolitik, antidepresif ve antipsikotik etkinlik gösterdikleri halde antiobsesyonel özellik göstermezler. Yalnızca aslında bir antidepresan ilaç oldukları halde klomipramin, fluoksetin ve fluvoksamin, güçlü antiobsesyonel özellik gösterirler. Buna rağmen, bu üç ilacın dışındaki pek çok ilaçta antiobsesif ilaçlar olarak kullanılmış ve birçok olguda bu tedavilerden yarar görmüştür. Örneğin imipramin, MAOI olarak tranilsipromin, fenelzin ve daha birçok ilaç bunların arasında sayılabilir. Ancak buradaki önemli nokta şudur ki; klomipramin; fluoksetin ve fluvoksamin dışındaki ilaçlar, obsesyona başka bir psikiyatrik tablo eşlik ederse etkinlik gösterebilirler. Yani obsesyonlar sekonder olduğunda, ya da primer olsa bile, başka psikiyatrik tablolar tarafından alevlendirildiklerinde etkilidirler. Örneğin obsesyonlar şiddetli bir depresyonla birlikte ise, amitriptilin depresyonu ortadan kaldırarak obsesyonların zayıflamasına neden olabilir. Ama bu hiçbir zaman amitriptilinin antiobsesif bir ilaç olduğunu göstermez. Klomipramin, fluoksetin ve fluvoksamin ise OKB'nin tek başına bulunduğu durumlarda antiobsesif özellik gösterirler. Bu üç ilaç gibi, antidepresif olduğu ve onlarla kimyasal bir ilgi içinde bulunduğu halde diğer bazı ilaçların antiobsesyonel etkileri bulunmamaktadır.
Antiobsesif ilaçların klinik kullanımı diğer antidepresiflerden farklıdır. Öncelikle yüksek dozlarda kullanılmalıdırlar. Klomipraminin etkili olduğu doz 225 mg, fluoksetinin ise 80 mg. civarıdır Görüldüğü gibi bu dozlar antidepresif etkinlik için üst sınırdaki dozlardır. İkinci olarak OKB tedavisinde, ilaç uzun süreli olarak kullanılmalıdır. Tedavi cevabı ancak 2-2.5 ayda en üst noktasına ulaşır. Örneğin 24 ay klomipramin kullanıldıktan sonra ilaç bırakıldığında rölaps gösteren hastalar vardır. Üçüncü olarak, antiobsesif tedaviyle hiçbir zaman tam bir düzelme sağlanamaz. İlaç ne kadar uzun süreli ve hangi dozda verilirse verilsin, geriye yine de birkaç obsesif semptom kalır. O nedenle OKB hastalarının tedaviye cevap verdiğini söyleyebilmemiz için semptomların yarısını ortadan kaldırmamız yeterlidir(Insel 1990). Hastalar bu halde iyileşmiş sayılmaz. Hatta bazılarının günlük yaşamı hala kısıtlanmış durumdadır, ancak semptomlardaki bu dereceden bir azalma tedaviye cevap aldığımızı söylemek için yeterlidir.
Klomipramin : OKB tedavisinde kullanılan en etkili ilaç olan klomipraminden ayrıntılı olarak bahsetmek yerinde olacaktır. İlaç son 25 yıldır Dünya'nın değişik ülkelerinde kullanılmaktadır. Diğer trisiklik antidepresanlar gibi klomipraminde özellikle tedavinin ilk devrelerinde ağız kuruluğu, kabızlık ve terleme bozukluğu meydana getirebilir.
Bazı hastalarda ise tremor, kas seyirmeleri, yorgunluk ve kilo artışı oluşabilir. Yüksek dozlarda orgazm bozukluğu ve ejakülasyon gecikmesi meydana gelebilir. Bazen bu tür yan etkiler OKB hastalarında tahammül edilmez halede gelebilir. Buna rağmen tedaviye uzun süreli olarak devam etmekte fayda vardır.
Farmakokinetik özellikler açısından bakarsak klomipramin trisiklik yapıda bir ilaçtır. Lipofilik özelliktedir. Barsaklardan hızla emilir ve emilim tamdır. İntravenöz ve oral kullanım arasında karşılaştırma yapan herhangi bir çalışma yoktur. Absorbsiyonu yiyecekler tarafından etkilenmez. Yani tok ya da aç alınmasının absorbsiyon açısından önemi yoktur. İdrar ve safra yolu ile atılır. Hidroksilasyon ve konjugasyon sonucu vücuttan atılır. Eliminasyon yarı ömrü 36 saattir. Klerens hızı saatte 73 litredir. Aktif metaboliti desmetil klomipramindir. Oral alımından yarım saat sonra kanda görülmeye başlar. 2-4 saat içinde plazmada konsantrasyonu tepe noktasına ulaşır. 25 mg'lık klomipramin dozundan sonra kanda ulaştığı tepe noktası yaklaşık 20 mg/ml'dir. Proteinlere %98 oranında bağlanır. Albumine bağlanma oranı ise %83 dir. 100 mg dozunda 4 haftalık bir kullanımdan sonra plazma konsantrasyonunun 25-100 mg/ml arasında seyrettiği gösterilmiştir. Bu da farklı kişilerde kan düzeyinin değişebileceğini göstermektedir.
Kontrollü klinik çalışmalar dikkate alındığında OKB tedavisinde klomipraminin plasebo'ya göre üstün olduğunu söyleyebiliriz . Hastalarda düzelmenin başlayabilmesi için en az 1-1.5 aylık bir süre gerekmektedir. Doz 150-300 mg arasındadır. Klomipraminle obsesif semptomatolojide belirgin azalma olmakla birlikte hastalık tamamen ortadan hiçbir zaman için kalkmamaktadır. Ama hasta normal rutin işlerini yapar hale gelmekte, kişilerarası ilişkilerini düzeltmektedir.
Bugüne kadar yapılmış kontrollü çalışmalarda önemli oranda metodolojik yetersizlik söz konusudur. Çoğu skalanın geçerlilik ve güvenilirliği yapılmamıştır.
Klomipramin tedavisi sırasında çok seyrek olarak konvülsiyonlar görüldüğü olmuştur. Bunu kullanılan yüksek dozlara bağlamak gerekir. Dozun aniden yükseltilmesi önemlidir. Tedaviye 25 mg. gibi düşük bir dozla başlayıp 2-3 haftada yan etkileri gözleyerek dozu giderek arttırmak önem taşır.
Klomipramin tedavisinin OKB'de nasıl bir sonuç vereceğini belirleyen herhangi bir işaret yoktur. Hastalığa depresyonun eşlik etmesi, hastalık süresi, semptom tipi ve şiddeti tedavinin sonucunu belirlemekte etkili değildir. Deksametazon süpresyon testi, REM latensi gibi biyolojik markerlerde tedavinin sonucunu belirlemekte etkili değildirler.
Plazma konsantrasyonu açısından bir değerlendirme yapıldığında 100-250 ng/ml'lik kan düzeylerinin klinik düzelmeyle paralel gittiği görülmektedir. Ancak her çalışma bu sonucu malesef doğrulamamaktadır. O nedenle bu konuda daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Öte yandan 200-300 mg gibi yüksek dozlardaki klomipramin gayet yavaş biçimde intravenöz yoldan verildiğinde semptomlarda belirgin ve hızlı bir iyileşme sağlamaktadır. Hastada bu hızlı iyileşme sağlandıktan sonra aynı dozda klomipramin oral olarak uygulanmaya başlanır. İntravenöz uygulamanın başarısı yüksek kan konsantrasyonu elde edilmesi, böylece ilacın hızla beyne geçmesi ile ilgili olmalıdır. Ayrıca ilaç intravenöz olarak verildiğinde ilk geçiş etkisinden de kurtulmuş olmaktadır.
Klomipraminin yan etkileri; trisiklik antidepresiflerin yan etkilerine benzer. Klomipramin kullanan hastalarda en sık görülen yan etki, antikolinerjik yan etkilerle, cinsel disfonksiyondur. Ejakülasyon yetmezliği ve empotans bütün dozlarda görülür. Cinsel disfonksiyon, uzun süreli tedavilerle daha sık ortaya çıkmaktadır.
Klomipraminle birlikte ortaya çıkan epileptik nöbet oranı %0.7'dir. eğer doz 250 mg'dan daha fazla ise epileptik nöbetlerin oranı %3.45 e kadar çıkar. Tüm dünya literatürü gözden geçirildiğinde 10 000 hasta içinde 250 mg'dan daha düşük dozda ilaç kullanan hastaların epileptik nöbet geçirme oranı %0.1 olarak bulunmuştur. Beyin hasarı epileptik nöbet aktivitesini arttırır. Yine tedavi süresi uzadıkça nöbetlerin ortaya çıkma şansı da artar. Bir yıllık bir tedavide epileptik nöbet görülme riski %1.45 dir.
Hepatotoksisite, klomipramin tedavisinin bir diğer önemli yan etkisidir. İlaçla birlikte karaciğerdeki enzim düzeyleri sabit bir şekilde yüksek kalır. İlaç dozu ve hastanın yaşı enzimlerdeki yükselmeyi etkileyen faktörler değildir. Ancak cinsiyet bu farklılığı etkiler. Erkeklerde enzimler daha yüksek kalır.
MAOI'leri ile klomipraminin kombinasyonundan ölen şimdiye kadar 13 hasta bildirilmiştir. Bu etkileşim çoğu zaman fatal değildir. Konvülsiyonlar, yüksek ateş ve koma ortaya çıkmakla beraber ölüm görülmeyebilir.
Metilfenidat, haloperidol, karbamazepin, fenobarbital ve morfin, klomipraminin farmakokinetiğini değiştirir. Metilfenidat klomipramin metabolizmasını inhibe eder. Karbamazepin ve haloperidol ise klomipraminin kan düzeyini yükseltir. Klomipramin de, morfin ve fenobarbitalin plazma düzeylerini yükseltir. Klomipramin tedavisi sırasındaki ölümlerden önce nöroleptik malign sendrom, konvülsiyonlar ve komanın görülmesi seyrek değildir.
Serotonerjik etkili diğer ilaçlar : Serotonin üzerinden etkili ilaçlar içinde fluoksetin ve fluvoksaminin antiobsesif ilaç olarak etkinlikleri güçlüdür. Ayrıca trazodonun etkili olduğu tek tek olgular bildirilmiştir. Fluoksetinin etkinliği daha güçlüdür. Ortalama 40-80 mg/gün dozunda 8 haftadan daha kısa olmayan bir tedavi periyodu sonunda %50'den daha fazla hastada fluoksetin etkili görünmektedir.
Fluvoksamin ise, ortalama 300 mg/gün dozunda etkin görünmektedir. Bu dozla hastaların en az yarısında, obsesif semptomlarda gerileme oluşturmaktadır. Benzer biçimde bir diğer serotonin geri alım blokeri zmelidin de obsesif semptomlarda 2 aylık bir tedavinin sonunda gerileme oluşturmuştur.
Özet olarak, serotonin geri alım blokeri ilaçlar, obsesif semptomları azaltırlar ve hastayı tekrar günlük aktivitelerini yapabilir hale getirirler.
OKB'de kullanılan diğer psikotrop ilaçlar : Yukarıda sayılan ilaçların dışında en çok kullanılan antiobsesif ilaçlar, diğer trisiklik antidepresanlardır. Trimipramin, doksepin ve imipramin bunlar arasında sayılabilir. MAOI'leri; atipik depresyon, panik atakları, fobilerden sonra OKB'de de etkili bulunmuşlardır. 45-90 mg dozunda fenelzin, 20-30 mg dozunda da tranilsipromin, obsesif belirtilerde belirgin iyileşme göstermektedir.
İlginç olarak klasik antiobsesif tedaviye cevap vermeyen hastalarda, mevcut tedaviye lityum ilavesiyle sonuç alındığı görülmüştür.
Benzodiazepinlerden oksazepam, bromazepam ve alprazolamın, şiddetli anksiyete ile beraber olan obsesif hastalarda yarar sağladığı görülmüştür. Benzodiazepinlerin obsesif hastalardaki ortalama yarar oranı %60-70 arasındadır.
Liserjik Asit Dietilamid(LSD), bir presinaptik serotonin agonistidir. Obsesif semptomlarda belirgin bir iyileşme gerçekleştirilebilir. 16 ay boyunca intravenöz LSD ile tedavi edilen obsesif hastaların tablosunda belirgin iyilik hali saptanmakla beraber LSD tedavisinin obsesif hastalarda bilinen nedenlerle rasyonel bir yöntem olduğu söylenemez.
Antipsikotilerden haloperidolün 15 mg/gün dozunda, antikonvülsanlardan karbamazepinin de, 800-1600 mg/gün dozunda etkili olabileceği ifade edilmiştir. Ancak yine de karbamazepine cevap veren hasta sayısının oldukça düşük olduğunu söylemek gerekir.
Noradrenerjik ajanlardan klonidinin 2 mg/kg dozunda antiobsesif etkinlik gösterdiği, yine dekstroamfetaminin de benzer bir etkinlik içinde olduğu söylenebilir.
Tedaviye dirençli hastalarda yaklaşım : 8-10 haftalık bir tedaviye cevap vermeyen hastalarda üç alternatif söz konusudur. İlk olarak, eğer bu hastalar yüksek doz(>200 mg) klomipramin alıyorlar, fakat düşük plazma seviyelerine(<50 mg/ml) sahip oluyorlarsa, bunlarda ilaca uyunç sorunu vardır ya da ilacın süratli metabolizasyonu söz konusudur. Klomipraminin tek bir dozundan sonra, ilacın kan düzeyleri açısından, bireyler arasında büyük farklılıklar oluşur.
İkinci olarak eğer hastada; ne uyunç, ne de farmakodinamik sorunlar olmamasına rağmen, hasta tedaviye cevap vermiyorsa bu durumda ilacı değiştirmekte fayda vardır. Örneğin klomipraminden fluoksetine geçilebilir. Ya da eğer klomipraminin yüksek dozda yan etkilerinden sakınılmak isteniyorsa o zaman düşük dozda fakat fluoksetin ile kombine halde kullanılması önerilir. Fluoksetinin, trisiklik antidepresiflerin kan düzeyini arttırdığını hatırlayınız.
Kombinasyon; lityum, triptofan ve buspiron ile de yapılır. İlginç olarak tik bozukluğu olan obsesif kompulsif hastalarda, fluvoksamin ile pimozid kombinasyonunun etkili olduğu ifade edilmektedir.
Antiobsesif ilaç etkisinin mekanizması : Antiobsesif ilaçların tümü serotonin üzerinden etkinlik gösteren ilaçlardır. Onları diğer antidepresiflerden ayıran en önemli özellik, serotonerjik etkilerinin çok kuvvetli olmasıdır. Sinaptik aralıkta serotonin birikmesini engelleyen en önemli faktör, presinaptik sondan serotoninin tekrar geri alınmasıdır. Geri alımın inhibisyonu, postsinaptik reseptörlerde, daha fazla serotonin birikmesine neden olur. Amitripitilin ve imipramin de, presinaptik sondan serotonin geri alımını inhibe ederler. Ancak bu; klomipramin, fluoksetin ya da fluvoksamin kadar kuvvetli değildir.
Bu durum antiobsesif ilaçların etki mekanizmasını açıklamakta yeterli görülse de bütün "hikaye" bundan ibaret değildir. Çünkü ilaç verildikten sonra, serotoninin geri alımını dakikalar içinde bloke etmeğe başladığı halde, antiobsesif etki haftalar sonra ortaya çıkar. Bu durumda, şunu söyleyebiliriz. Ya bu ilaçların antiobsesif etkisi serotonerjik geçiş üzerinden değildir. Ya da antiobsesif etki, uzun süreli gerialım inhibisyonu sonucu oluşan pre ve postsinaptik nöronlardaki değişime bağlıdır. Bu değişim, postsinaptik reseptörlerdeki duyarlılık azalması şeklinde kendi gösterebilir. Kronik antidepresif ilaç uygulamaları ile beraber değişim farklı beyin bölgelerinde farklı farklı olur. Örneğin uzun süreli tedavinin sonunda kortekste reseptör duyarlılığında bir azalma olurken hipokampus gibi bazı beyin bölgelerinde aynı şey görülmemektedir. Hatta hipokampus serotonin uygulamalarına, kronik antidepresan ilaç verilmesi sonunda daha duyarlı hale gelmektedir.
Klinik olarak antiobsesif cevap klomipramin kan seviyeleriyle pozitif, trombositlerdeki serotonin içeriğiyle ise negatif korelasyon içindedir.
Bir serotonin agonisti olan m-klorofenilpiperazin(m-CPP), OKB hastalarında obsesif semptomların alevlenmesine neden olur. Fakat aynı şeyi sağlıklı kişilerde yapmaz. Eğer bir OKB hastasına uzun süre klomipraminle tedavi gördükten sonra m-CPP uygulanırsa, hastada obsesif davranış kalıpları ve endokrin cevap yeterli şiddette ortaya çıkmaz.
O halde klomipramin, belirgin biçimde postsinaptik reseptörlerde duyarlılık azalması yaratır. Buna karşılık klomipraminle tedavi görmüş hastaya metergolin(serotonerjik antagonist) verilirse obsesif semptomlar geriye döner. Ancak rölaps metergolin verildikten hemen sonra ortaya çıkmaz. Aradan en az dört günlük bir süre geçmesi gerekir. Muhtemelen metergolin etkisi dolaylı bir etkidir. Klomipraminin reseptör duyarlılığında ve serotonin sentezinde yaptığı değişiklikleri geri döndürerek etkide bulunur. Antiobsesif ilaçların en önemli dezavantajları obsesif belirtileri bütünüyle ortadan kaldıramamaları ve ilaç bırakıldığında belirtilerin tekrar geriye dönebilmesidir. Önemli bir noktada ilaçların antiobsesif özellik göstermelerine rağmen, obsesyonlara bağlı olarak ortaya çıkan günlük sosyal aktiviteden geri çekilme üzerinde etkili olamamalarıdır. Bunun başarılması terapistin ve hastanın gayretlerine bağlıdır.
Obsesif Kompulsif Bozuklukta Uzun Süreli Tedavi : Obsesif kompulsif bozukluk, tedaviye dirençli bir psikiyatrik bozukluktur. DSM-III-R da anksiyete bozuklukları içinde sınıflandırılmasına rağmen ICD-10'da haklı olarak ayrı bir bozukluk olarak sınıflandırılmıştır. Hastalığın sıklıkla adolesan dönemde başladığını, kadın ve erkeklerde aynı sıklıkta görüldüğünü, anksiyete ve depresyon belirtilerinin tabloya eşlik ettiğini biliyoruz. Amerika'da yapılan bir çalışmada, her 40 kişiden birisinin yaşamı boyunca obsesif kompulsif bozukluk geçirdiği gösterilmiştir.
Obsesif Kompulsif Bozuklukta, akut tedavinin serotonin "reuptake" blokerleri ve klomipraminle yapıldığını biliyoruz. OKB'de klomipraminin yanında, imipramin, desmetil imipramin, amitriptilin, nortriptilin ve klorjilin gibi diğer trisiklik yapıdaki ilaçlar ve venlafaksin de denenmiştir. Bu ilaçların pekçoğu klomipramin kadar olmasa bile yine de OKB'de etkili bulunmuşlardır. Ancak hiçbirisi tekbaşına serotonin üzerinde etkili değildir. Klomipraminde, desmetilimipramine metabolize olur. Bu metabolitte noradrenalin üzerinden etkide bulunmaktadır. O nedenle "klomipramine karşı OKB cevabı serotonerjik mekanızmalara bağlı olmak durumunda değildir" biçiminde bir iddia ortaya atılmıştır.
OKB'de de uzun süreli tedavinin gerekli olduğuna dair çalışmalar mevcuttur. Klomipraminin kesilmesinden sonra, yedi hafta içinde OKB belirtilerinin geriye döndüğü görülmüştür. Klomipraminin yeniden kullanılmaya başlanması ile OKB semptomlarının hızla ortadan kalktığı görülür. Ancak bugüne kadar yapılan çalışmalarda takip süresi genellikle bir yılla sınırlı kalmıştır. Bu nedenle klomipramin kullanımının bir yıldan daha uzun süreye yayılıp, yayılmaması gerektiği bilinmemektedir. Ancak uzun süreli kullanımla ilgili önemli olabilecek bir nokta; klomipraminin uzun süreli kullanımda orgazm bozukluğu yaratmasıdır.
OKB nin uzun süreli başarılı bir tedaviye rağmen her an rölaps gösterme riski vardır. Çünkü obsesyonların yerine getirilmesi anksiyeteyi azaltır. Bunun için kişiyi geçici olarak rahatlatıcı, hatta bazen kısa süreli de olsa zevk verici bir yönü vardır. Bu nedenle obsesif davranış sürekli pekişir, ortadan kalkması güçleşir. Ortadan kalksa bile yeniden geriye dönme riski söz konusudur.
Tedavi uzun süreli olduğunda, bazı obsesif belirtiler ortadan kalksa dahi bazı ruminasyonlar, depresyon ve negatif düşünce kalıpları çok zor ortadan kalkar. İlginç olarak kompulsiyon olmadan yalnızca obsesyonları olan hastalar tedaviye daha güç cevap verirler. Ancak bu tip hastaların sayısı oldukça düşüktür.
Farmakolojik ve davranışsal tedavilerin kombinasyonu ile semptomların %60-70 oranında azaltıldığı söylenebilir. Ancak bazı rezidüel nitelikteki belirtilerin tedaviye hiç cevap vermediği görülmektedir. Kişilik bozukluklarının eşlik ettiği hastalık tablosunun da prognozu her zaman kötüdür. Psikoterapi ile beraber, hastanın yaşam tarzının obsesyonları azaltacak niteliğe büründürülmesi önem taşır. OKB'de psikanalitik yaklaşım pek sonuç vermemektedir. Bazı dirençli olgularda antidepresanların pimozid, haloperidol veya lityumla kombine edilmesi yarar sağlayabilir. Dirençli olgularda psikocerrahi bir diğer yöntemdir. Modern sterotaktik aletlerin hastalarda hiçbir nörolojik ve kognitif bozukluk yaratmadan psikocerrahi yapma imkanı sunduğu ifade edilmektedir. Bu yolla semptomlarda %80 oranında iyileşme sağlanabilmektedir. Singulotomi, modifiye lökotomi ve internal kapsülotomi en çok uygulanan yöntemlerdir.