Anksiyete Bozukluğu

Genelleşmiş anksiyete bozukluğu(GAB) tanısı 1980 yılında DSM-III'te konulmuştur. GAB, zor bir kategoridir, çoğu yazar bunu anksiyete fenomeninin rezidüel şekli olarak kabul eder. Akut ve şiddetli anksiyete atakları ile kronik anksiyete durumları eskiden beri ayırt edilmeye çalışılmaktadır. Bu durum, benzer klinik sendromları tanımlayan çok sayıda tanı(da Costa sendromu, efor sendromu, asker kalbi, kardiyak nevroz v.b.) grubu oluşmasına yol açmıştır. En yaygın kullanılan Freud'un tanımladığı "anksiyete nevrozu"dur.
Klein, trisiklik antidepresanlara ve benzodiazepinlere farklı yanıt verme temelinde, anksiyete nevrozunun, aslında iki ayrı sendromu içerdiğini öne sürmüştür. Bu çalışmaların sonucu olarak, DSM-III'te anksiyete nevrozu yerine panik bozukluğu ve GAB tanıları yer almıştır.
DSM-III-R, GAB'yi uyum bozukluklarından ve reaktif kısa süreli anksiyete durumlarından ayırt edebilmek için gerekli olan süreyi 1 aydan 6 aya çıkarmıştır. Ayrıca GAB'yi tanımlayan 18 semptomluk listeden 3 semptom yerine 6 semptom aranması gerekliliğini getirmiştir.
DSM-IV'te ise GAB için, endişeyi tanımlayan "gerçekdışı" sözcüğü kaldırılmış, yerine "endişenin denetlenemez" olduğu vurgulanmıştır. Semptom listesi 18'den 6'ya, tanı için bulunması gerekli semptom sayısı da, 6'dan 3'e düşürülmüştür.
DSM-IV'e göre GAB tanı kriterleri: En az 6 ay süreyle hemen her gün ortaya çıkan, birçok olay ve etkinlik hakkında(işte ya da okulda başarı gibi) aşırı anksiyete ve üzüntü(endişeli beklentiler) duyma
Kişi üzüntüsünü kontrol etmekte zorlanır.
Anksiyete ya da üzüntü, aşağıdaki 6 semptomdan üçüne(ya da daha fazlasına) eşlik eder(son altı ay boyunca hemen her zaman, en azından bazı semptomlar bulunur). Çocuklarda sadece bir maddenin bulunması yeterlidir.
huzursuzluk, aşırı heyecan duyma ya da endişe
kolay yorulma
düşüncelerini yoğunlaştırmada zorluk çekme ya da zihnin durmuş gibi olması
irritabilite
kas gerginliği
uyku bozukluğu(uykuya dalmakta ya da sürdürmekte güçlük çekme ya da zihnin durmuş gibi olması)
anksiyete ve üzüntü odağı bir eksen 1 bozukluğuna bağlı değildir.
anksiyete, üzüntü ya da fizik yakınmalar klinik açıdan belirgin bir strese ya da toplumsal, mesleki alanlarda ya da işlevselliğin önemli diğer alanlarında bozulmaya neden olur.
Bu bozukluk bir maddenin (örn: kötüye kullanılabilen bir ilaç ya da tedavi için kullanılan bir ilaç) ya da genel tıbbi bir durumun (örn: hipertiroidizm) doğrudan fizyolojik etkilerine bağlı değildir ve sadece bir duygudurum bozukluğu, psikotik bir bozukluk ya da yaygın gelişimsel bozukluk sırasında ortaya çıkmamaktadır.
GAB'de, artmış uyarılmışlık durumu en belirgin özelliktir. Hasta, olabilecek şeyler hakkında endişe ve üzüntü duymaktadır; ancak bunların gerçekte olabileceğine ilişkin bir neden yoktur. Somatik yakınmaları olabilir. Kas geriliminden kaynaklanan kas ağrıları, seyirmeler ve sıklıkla baş ağrısı olabilir
Gasrointestnal sistem(ağız kuruluğu, epigastrik yakınmalar, geğirme, bulantı, kusma gibi), kardiyovaskuler sistem(göğüste baskı, soluk alma güçlüğü, çarpıntı, göğüs ağrısı), genitoüriner sistem( sık idrara çıkma, impotans, mensturasyon problemleri) ve merkezi sinir sistemi(tinnitus, tremor, başdönmesi, bulanık görme) semptomları sık görülür. Uyku bozuklukları, korkulu rüyalar, görülen diğer belirtilerdendir.
Hastaların yarısından fazlasında, fobik kaçınma davranışları saptanmıştır, ancak bunun diğer fobilerde ve agorafobide olduğu gibi belirli bir fobik objesi yoktur.
Epidemiyoloji
GAB'nun bir yıllık prevelansı %3, yaşam boyu prevelansı ise %5 olarak bulunmuştur. Erkekelerde prevelans oranları; bir yıllık %2, yaşam boyu prevelans %3,6 dır. Kadınlarda ise bir yıllık %4,3, yaşam boyu prevalans %6,6 olarak saptanmıştır. Bu oranlar panik bozukluğuna göre daha yüksektir. Anksiyete kliniklerine başvuranların yaklaşık %12'si GAB semptomlarıyla başvurmaktadır. Kliniklerde GAB tanısı konanların %55-60'ı kadındır. Epidemiyolojik çalışmalarda, erkek/kadın oranı yaklaşık 2/3'tür. Yaşlılık dönemi anksiyete bozuklukları arasında en sık karşılaşılanı GAB'dur. Çocuklar ve gençlerdeki GAB, erişkinlerdekiyle aynı klinik tabloya sahiptir. Çocuklarda bir yıllık prevelans %2,9 olarak bildirilmiştir.
GAB erken başlangıçlı bir bozukluktur. Tedavi için başvuranların yarısından çoğu, bu bozukluğun çocukluk ya da ergenlik döneminde başladığını bildirmektedir. Bazı hastalarda, semptomlar ısrarlı olup, neredeyse hayat boyu devam ederken, bazı hastalarda belirtiler yaşam olaylarıyla yakından ilgili olarak dalgalanmalar gösterir. GAB'u olan hastalarda intihar oranları da normal populasyona göre 5-7 kat artmıştır.
Komorbidite
GAB'nda komobidite oranları çok yüksektir. En sık olarak, majör depresyon, sosyal fobi, basit fobi, alkol madde kullanım bozuklukları, panik bozukluğu, distimi, OKB, PTSB birlikte bulunur. Brawman'ın çalışmasında 109 GAB'u olan hastada komorbidite araştırılmış, hastaların %74'ü ek tanı almışlardır. Bunların %42'si majör depresyon, %23'ü sosyal fobi, %21'i basit fobi, %11'i panik bozukluğu, %9'u alkol kötüye kullanımı, %8'i madde kötüye kullanımı, %8'i distimi, %3'ü PTSB, %1'i de OKB tanısı almıştır. Birden fazla ek tanı alanların oranı %37'dir Yani ek tanı alanların yarısı birden fazla ek tanı almışlardır. Tıbbi durumlara bağlı GAB oranı %20'dir.
Tedavi GAB'nun tedavisinde dikkat edilecek en önemli husus GAB'nin panik bozukluğundan ayrılmasıdır. Çünkü GAB, benzodiazepinlere cevap verirken, panik bozukluk daha çok antidepresiflere cevap verir. GAB'nin benzodiazepinler dışındaki ilaçlarla, sözgelimi antidepresiflerle tedavisinden de olumlu sonuçlar alındığını bildiren çalışmalar vardır. Antidepresiflerden en sık, trisiklik antidepresifler(TCA) kullanılmaktadır. Diğer etkili ilaçlar ise buspiron ve beta blokerlerdir. İlaç tedavisinin dışında davranış tedavisi uygulanır.
GAB tedavisinde, benzodiazepinlerin etkinliğini değerlendiren çok sayıda çalışma vardır. Biz burada kontrollü çalışmaların bazılarını dikkate alacak olursak, karşımıza şu tablo çıkmaktadır: Benzodiazepinleri, GAB tedavisinde plaseboya göre daha üstün bulan 3 çalışma vardır(plasebo kontrollü toplam 7 çalışmadan). Bir çalışmada da, klorazepat yalnızca disforik GAB'de plaseboya daha üstün bulunmuştur. Plasebo kontrollü olmayan beş çalışmada benzodiazepin grubundan olmayan buspiron, benzodiazepinlere eşit etkinlikte bulunmuştur. Plasebo kontrollü iki çalışmanın birisinde buspiron plaseboyla eşit etkinlikte, diğerinde de plasebodan daha etkili bulunmuştur. Plasebo kontrollü olmayan bir çalışmada trisiklik antidepresan imipramin, GAB'de alprazolam kadar etkili bulunmuştur. Plasebo kontrollü ikinci çalışmada ise, imipramin hem klordiazopoksit hem de plasebodan daha üstün bulunmuştur. İki çalışmada da, bir grup benzodiazepinin, diğer grup benzodizepinlere göre, GAB'de daha etkili olduğu bulunmuştur. Yani klinik etkinlik olarak benzodiazepinler arasında da farklılıklar vardır.
Sonuç olarak benzer şekilde düzenlenmiş toplam 14 çalışmadan ancak 7 tanesi plasebo kontrollüdür. Bunların 4 tanesinde benzodiazepinler ya da buspiron, plaseboya daha üstün bulunmaktadır.
Plasebo kontrollü olsa dahi, bazı çalışmaların eksik yönleri bulunduğunu ifade etmek gerekir. Birinci eksiklik, örneklem grubunun küçüklüğüdür. Küçük gruplarla yorum yapmak zor olmaktadır. Örneğin 14 çalışmadan ancak 5 çalışmanın hasta sayısı 40'ın üzerindedir. İkinci eksiklik tedavi süresidir. 6 haftadan kısa süren tedavi süreleri yanıltıcı olabilmektedir. Öte yandan ilk hafta içinde benzodiazepinlerin plaseboya üstün olduğunu ya da olmadığını tartmak anlamsızdır. Çünkü ilk haftanın sonuna kadar benzodiazepinlerin GAB üzerinde etkisinin kalıcı biçimde ortaya çıkması beklenmemelidir.
Diğer taraftan GAB kriterleri farklı sınıflandırmalarda değişikliğe uğramaktadır. Örneğin DSM-III, GAB tanısı için süreyi bir ay olarak tutmuşken, DSM-III-R de bu süre 6 aydır. Sonuç olarak DSM-III-R için GAB olarak tanı konulamayan 5 aylık bir hastaya DSM-III neredeyse kronik GAB tanısı koyacaktır. Bu durumda iki ayrı sistemi dikkate alan çalışmalarda benzodiazepinlerin etkinliğinin de farklı çıkması doğaldır.
Bir diğer önemli nokta GAB deki anksiyetenin şiddetidir. Benzodiazepinlerin orta ya da ortadan biraz fazla şiddetteki anksiyete gösteren GAB olguları üzerinde etkili olduğu görülmektedir. Sonuç olarak bütün bu faktörleri dikkate aldığımızda benzodiazepinlerin GAB tedavisinde etkili olduğunu varsayabiliriz.
Sonuç olarak GAB tedavisinde neler yapmalıyız?. Öncelikle hastalığın ne kadar süredir devam ettiğini araştırmak gerekir. İkinci olarak GAB, strese sekonder olarak mı ortaya çıkmıştır. Bunun bilinmesi lazımdır. GAB ile beraber uykusuzluk var mıdır? Üçüncü önemli nokta da budur. Bütün bunlar incelendikten sonra uygulanacak tedavi hakkında bir karara varılır.
Eğer GAB strese bağlı ve kısa süreli olarak ortaya çıkmışsa öncelikle psikoterapi uygulanması yerinde olur. Eğer uykusuzluk varsa, kısa etkili bir benzodiazepinin tek doz halinde geceleri alınması iyi olur. GAB kısa süreli ve strese bağlı olarak ortaya çıkmışsa bile, klinik olarak şiddeti çok fazla ise psikoterapinin yanında ilaç tedavisine daha yüksek dozlarla başlanması yerinde olur.
Eğer GAB uzun süredir devam ediyorsa, öncelikle ilaç tedavisinin başlanması uygun olacaktır. İmipramin, buspiron ve benzodiazepinlerden herhangi birisi seçilebilir. Çabuk etki isteniyorsa benzodiazepin eşkullanımı daha uygundur.
Benzodiazepin kullanmaya karar verilmişse, diazepam gibi uzun etkili bir ilaç seçilmelidir. Böylece hastanın ilacı almayı unutması durumunda da etkinlik kaybedilmemiş olur. Bunun yanında gün içine bölünmüş dozlardan da kaçınılmış olur.
Diazepam 10 mg/gün olarak tedaviye başlanır. Bir haftanın sonunda tedaviye cevap başlamamışsa doz 20 mg/gün çıkartılır. Hasta gündüz saatlerinde dikkat gerektiren bir işte çalışıyorsa, ilaç, yalnızca geceleri tek doz halinde verilir. 15. günün sonunda tedaviye cevap yine de alınamamışsa, doz 30 mg/gün'e yükseltilir. Bu sırada hastaların sedatif özellikli başka bir ilaç ya da madde alması engellenmelidir.
Tedaviye süratle cevap veren hastalarda ilacın 6. haftada kesilmesi uygundur. Tedaviye kısmen ya da hiç cevap vermeyen hastalarda ne kadar süreyle ilaç verileceğini bildiren bir araştırma yoktur. Bu durumda tedavi bir yıla kadar uzatılabilir. Benzodiazepinlerin kesilmesi, kademe kademe azaltılarak yapılmalıdır. Bu durum, nüksün ortaya çıkmasını engeller. Eğer ilaç kesildikten sonra iki hafta içinde anksiyete semptomları yeniden bir alevlenme gösterirse, hastalığın nüks edeceğini düşünmek ve tekrar ilaç başlamak gerekir.
Eğer hastalarda uyuşturucu ya da alkol kullanımı varsa benzodiazepinlerin yerine imipramin veya buspiron kullanmak daha uygundur. İmipramin tedavisine 50 mg/gün olarak yalnızca geceleri başlanır. Doz giderek arttırılır ve 225 mg/gün dozuna kadar yükseltilebilir.
İmipraminden başka buspiron 20-30 mg/gün dozunda önerilebilir. Buspironun etkisi yavaş başlar ve 2-3 haftayı bulur. Hastaların kafein ve alkol alma alışkanlıkları varsa bunları bırakmaları yerinde olur. Kafeinin taşikardiye neden olarak GAB semptomlarını arttırması kaçınılmazdır.
İlaç tedavisinin yanında hastalara davranış tedavileri de uygulanabilir. Bu tedavi yaklaşımının GAB'de etkili olduğu söylenebilir.
Buspironun Genelleşmiş Anksiyete Bozukluğunda Kullanımı: Buspironun etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Kimyasal olarak benzodiazepinlerden farklı bir yapıdadır. Piyasaya anksiyoselektif ilaç olarak sunulmuştur. Yani antikonvülsiyon, sedasyon, kas gevşetici ve hipnotik etkileri yoktur. Bu nedenle de kullanımının benzodiazepinlere göre daha avantajlı olduğu ifade edilmektedir.
Histamin, noradrenalin, glutamat, glisin, opiat ve adenozin reseptörleri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Benzodiazepin bağlanmasını da etkilemez. Yani onların bağlanma yerleriyle de etkileşimi yoktur. Buna karşılık, 5-HT1A, 5-HT2 ve D2 reseptörleriyle bağlanma gösterir. Ancak 5-HT2 ve D2 reseptörlerine zayıf bağlarla bağlanır. Bütün diğer anksiyolitik ajanların aksine, benzodiazepin-GABA reseptör kompleksi üzerine etkisinin olmayışı ilginçtir. Ancak invivo çalışmalarda; kendisinin değil, fakat 1-(2 pirimidinil) piperazin metabolitinin benzodiazepin bağlanmasıyla GABA bağlanmasını arttırdığı gösterilmiştir. Benzodiazepin bağlanmasını %40 oranında arttırır. Bu durumda buspironun kendisinin olmasa bile, metabolitinin benzodiazepin-GABA-CL kompleksiyle etkileştiğini düşünebiliriz. Buspironun D2 reseptörleriyle de zayıf bir etkileşimi olduğu söylenmiştir. Bu etkileşimin ne oranda anksiyolitik etki ile ilgili olduğu tartışma götürür. Buspiron dopaminerjik reseptörlerde hem agonist hem de antagonist olarak görev görür. Öte yandan buspiron noradrenalin deposu olarak görev gören locus ceruleus'un aktivitesini hızlandırır. Bu bölgenin aktivitesinin artışı ise her zaman anksiyete doğurmaktadır. Bu çelişkili bulgu, buspironun ne kadar karmaşık bir etkiler zincirine sahip olduğunu gösterir.
Daha önce belirtildiği gibi buspiron, 5-HT1A reseptörlerine karşı yüksek afinite gösterir. Benzodiazepinlerinde serotonin üzerinde etkileri vardır. Serotonin turnover hızını azaltırlar. Buspironun da aynı yönde etkileri vardır. Buspiron bu etkisini muhtemelen 5-HT1A otoreseptörleri üzerinden gerçekleştirir.
Buspiron oral olarak alındıktan kısa bir süre sonra yaklaşık 1-1.5 saat içinde kanda en yüksek seviyesine ulaşır. Ancak oral yoldan olan biyoyararlanımı, intravenöz yoldan olana göre 1/20 oranında daha düşüktür. Çünkü oral yoldan alındığında büyük oranda ilk geçiş etkisine uğrar. Yani emilim sırasında barsak enzimleri ve daha sonra da sistemik dolaşıma karışmadan önce karaciğer enzimleri tarafından yıkılır. Büyük oranda böbrekler tarafından atılır. Ancak feçesle atılımı da azımsanmayacak büyüklüktedir (%30-35 kadar). İntravenöz uygulamada böbreklerden atılım biraz daha fazladır. Buspironun majör metabolitleri 5-hidroksibuspiron ve 1-(2 pirimidil) piperazindir. Son metabolitin aktivitesi, buspironun aktivitesinin etkinliğinin ancak 1/5'i kadar olmasına rağmen, beyindeki konsantrasyonu, buspironun 20-30 kat fazlasıdır. O nedenle, buspironun bazı etkilerinden 1-(2 pirimidil) piperazin'in sorumlu olduğu düşünülmelidir.
Buspironun plazmadan eliminasyonu daha öncede söylendiği gibi başlıca böbrekler yoluyla olur. Atılım hızı saatte 3 L/kg dır. Böbrek hastalıklarında bu hız doğal olarak düşer. Yarılanma ömrü değişik kişilerde çok farklılık gösterir. Ancak 10 saatten daha uzun, 2 saatten de daha kısa olduğu görülmemiştir. Ortalama olarak 2-8.5 saatlik bir yarılanma ömrü olduğunu söyleyebiliriz. İntravenöz kullanımdaki yarı ömür, oral kullanıma göre daha uzundur. Aktif metabolitinin [1-(2-piperidil) piperazin] yarı ömrü 5-6 saat kadardır. Kadınlarda yarı ömür erkeklerdekine göre daha uzundur. Buspironun dezavantajlarından birisi bu yarı ömür kısalığıdır. Günde 3-4 kez alınması gerekli olur, yoksa etkinliği kaybolur.
İlaç proteinlere %90 oranında bağlanma gösterir. Bu bağlanmanın %65'i serum albüminine, %25'i de alfa-1 asit glikoproteinedir. Buspironun kilinik etkinliğini ölçen pekçok çalışma yapılmıştır Genel olarak alınan sonuç, plaseboya göre daha etkin bir tedavi şekli olduğudur. En iyi sonuç 25 mg/gün dozlarında alınmaktadır. Ancak daha yüksek dozlara da çıkılabilir. Örneğin 60 mg/gün dozunda kullanan araştırıcılar vardır. En iyi tedavi 4 haftalık bir tedavidir. Ancak bazı çalışmalarda 6 aydan daha uzun kullanıldığı olmuştur. Tedavi süresi uzadıkça, etkinliğin de arttığı farkedilmiştir.
Benzodiazepinlerle karşılaştırıldığında, uzun süreli tedavide, etkinlik bakımından arada fark olmadığı, ancak ilk bir-iki hafta içinde benzodiazepinlerin buspirona göre daha etkili bulunduğu görülmektedir. Yani buspironun etkisi, benzodiazepinlere göre daha yavaş başlamaktadır. Benzodiazepinlerle buspironun etkinliğinin eşit görüldüğü çalışmalarda bu eşitlik en erken 3. haftada başlamaktadır. Bir grup çalışmada eşitlenme ancak 4. haftada mümkün olabilmektedir.
Benzodiazepinlerin, buspirona göre üstün yönleri şöyle sıralanabilir:
Önemli sayıdaki çalışmaya göre, benzodiazepinler, tedavi etkinliği bakımından(anksiyolitik etki yaratmak yönünden) buspirondan daha üstündür.
Benzodiazepinlerle daha kısa sürede tedavi cevabı alırız.
Uyku bozukluğu olan hastalarda daha etkilidirler.
Öfke ve hostilite üzerinde benzodiazepinler daha etkilidir.
Benzodiazepinler erkek hastalarda daha güçlü etkinlik gösterirler.
Daha önce benzodiazepin kullanmış ve etkinliği gösterilmiş, rekürrent özellikli anksiyete bozukluklarında benzodiazepinler her zaman daha fazla etkilidir (Buspiron bu hastalarda tamamen etkisiz kalabilir).
Buspironun, benzodiazepinlere göre daha üstün olduğu alanlar ise şöyle sıralanabilir
Konfüzyon ortaya çıkartmaz. Sedatif etkisi yoktur, seçici anksiyolitik etkinlik gösterir
Yorgunluk yapmaz.
Yaşlı hastalarca daha kolay tolere edilebilir. Özellikle yaşlı kadın hastalarda etkinliği yüksektir (Gerçekte kadınlarda, erkeklere göre daha etkilidir).
Bırakıldığında yoksunluk belirtileri, uzun süre kullanıldığında bağımlılık göstermez.
Bazı panik bozukluklu hastalarda da etkinlik gösterebilir.
Yan etkileri daha azdır.
Buspironla tedavi edilen hastalarda yan etki olarak taşikardi, parestezi, gerginlik ve gastroentestinal yakınmalar ortaya çıkar. Ancak bunlar buspiron kullanan hastaların 1/10 da görülür. Bazen başdönmesi ortaya çıkabilir.
Çok seyrek olarak diskinetik hareketler ortaya çıkabilir. Başağrısı, uykusuzluk, bulanık görme ve ağız kuruması oluşabilir. Ancak bunlar çok hafif derecelerde ortaya çıkar. Bazı hastalarda tedavinin ilk ayı içinde cinsel fonksiyon bozuklukları görülür. Birinci ayın sonunda hastaların yarısında bu durum düzelir. Diğer yarısında ise devam eder. Bazı hastalarda seyrekte olsa paradoksik olarak anksiyete ve eksitasyon ortaya çıkartabilir. Akatizi ve miyoklonik hareketlerde rapor edilmiştir. Disfori (özellikle yüksek dozlarda) ortaya çıkartabilir.
Buspironun bazı yan etkilerinin ortaya çıkmasına diğer ilaçlarla olan etkileşimi neden olur. Etkileşimi fazla olan bir ilaçtır. Buspiron kullanımı sırasında, eğer ortaya şiddetli yan etkiler çıkmışsa ilacın başka bir ilaç ile etkileşip etkileşmediğini iyi araştırmak gerekir. Buspironun kullanıldığı hastalarda sıklıkla, somatik hastalıklarla ilgili ilaçlarında kullanılması gerekir. Antihistaminikler, oral kontraseptifler, antihipertansifler, diüretikler ve benzeri ilaçlar bunlar arasında sayılabilir. Buspironun bu anılan ilaçlarla önemli bir etkileşimi yoktur. Ençok merak edilen konu alkol ile etkileşiminin olup olmadığıdır. Çünkü benzodiazepinlerin alkol ile etkileşimi mevcuttur. Psikomotor performans testlerinde yapılan değerlendirmelerde, buspironun alkolün etkilerini potansiyalize etmediği gösterilmiştir. Lorazepam ve buspiron ayrı ayrı alkol ile kombine edildiğinde "lorazepam + alkol" kombinasyonunun psikomotor performansı ileri derecede bozduğu "buspiron + alkol" kombinasyonunun ise (buspironun 20 mg lık dozlarında) alkolün tek başına gösterdiği bozulmaya göre, çok hafif ek bir bozulma daha gösterdiği farkedilmiştir. Ancak buspironun çok yüksek ya da yüksek dozlarında psikomotor performansı bozduğu birkaç araştırmada gösterilmiştir.
Buspironun bağımlılık yapıcı etkisi ve kötüye kullanım potansiyeli yoktur. 2-3 ay kadar buspiron ya da benzodiazepinlerle tedavi edilen hastalar; ilacın aniden kesilmesinden sonra karşılaştırılmışlar ve benzodiazepin kullanan hastaların tümünde çekilme semptomları ortaya çıkmıştır. Bu semptomların şiddeti oldukça yüksek olmuştur. Buna karşılık, buspiron kullanan hastalar 2 ya da 3 ay sonra aniden plaseboya geçmişlerdir. Ortaya çok hafif derecelerde anksiyete çıkmış fakat, ilaç bırakılmadan önceki anksiyetenin şiddeti, ilaç bırakıldıktan sonraki anksiyeteden anlamlı derecede fazla bulunmamıştır. Eğer hastalar 6 ay gibi uzun sürelerle tedavi edilirlerse benzodiazepin kullananlarda çekilme belirtileri daha yüksek şiddette ortaya çıkmakta, fakat buspiron kullananlarda şiddet değişmemektedir. Buspiron alındıktan 1-1.5 saat sonra kanda prolaktin ve büyüme hormonu düzeylerinde yükselmeye neden olur. Bu yükselme çok büyük boyutlarda değildir. Buspironun bu etkileri , D2 reseptörlerinde yaptığı blokaj ile ilgilidir. Hipotalamustaki blokaj büyüme hormonunun salınmasına, hipofizdeki blokajda prolaktin salınımına neden olmaktadır. Kortizol üzerine olan etkiler çok dikkat çekici nitelikte değildir. Bazı çalışmalarda buspiron alımından sonra hafif bir yükselme olduğuna işaret edilmiştir.
Bütün bunlardan sonra buspironun anksiyete tedavisinde etkili bir ilaç olduğu söylenebilir mi? Bu sorunun cevabını vermek gerçekten zordur, ancak onun anksiyoselektif özellikleri klinisyenler için ilgi çekicidir. Fakat ağır bir GAB hastasının ne ölçüde buspiron ile tedavi edilebileceğini tahmin etmekte güçtür. Önemli bir nokta da, her zaman klinik tecrübelerin çalışmaların sonuçlarıyla uyuşmayabildiğidir. Belki araştırıcılara göre buspiron, benzodiazepinler kadar etkilidir. Fakat klinisyenlerin gözlemleri bunu doğrulamakta mıdır?. Bu sorunun cevabını zaman içinde biriken klinik deneyim verecektir.
GAB tedavisinde, beta blokerlerde kullanılmıştır. Kardiyolojik hastalıklardaki tedavi etkinliklerini, bir ölçüde anksiyolitik olarak ta göstermişlerdir. GAB tedavisinde alfa blokerlerde denenmiştir(fenoksibenzamin), ancak hipotansif etkileri nedeniyle, devamlı kullanıma girememişlerdir. Beta blokerlerin anksiyolitik etkisi hangi yolla olmaktadır?. Aslında beta blokerlere "periferik anksiyolitik" de denilmektedir. Çünkü bu ilaçların anksiyetenin özellikle periferik etkilerini ortadan kaldırdığı görülmektedir. James ve Lange'nin teorilerine göre anksiyetenin emosyonel olarak ortaya çıkması, periferik bazı etkilerinin algılaması ile mümkün olur. Örneğin hasta kalp çarpıntılarını hisseder ve emosyonel olarak kendini anksiyetenin içinde bulur.
Bu yaklaşımı, doğrulayıcı bazı klinik sonuçlar vardır. Örneğin beta blokerlerden atenolol 50 mg gibi düşük dozlarda güçlü anksiyolitik etki gösterir. Halbuki bu dozlardaki atenolol MSS'ne çok az geçebilir. O halde atenolol'ün anksiyolitik etkisi periferik sistemler üzerindendir. Bir yaklaşımda, atenolol gibi MSS'ne çok az geçtiği halde güçlü anksiyolitik etki gösteren diğer beta blokerler(praktolol ve sotalol)'le birlikte atenololün MSS'ne çok az geçmekle birlikte; geçtiği kadarıyla MSS'de çok güçlü beta blokajı yapmalarıdır. Eğer gerçekten böyleyse(hayvan deneyleri bu öngörüyü desteklemektedir) o zaman beta blokerlerin merkezi etkileri üzerinden anksiyolitik etki yaptıklarını kabul etmek gerekecektir. Bunu destekleyen bir bulguda beta blokerlerin EEG'de yaptıkları değişikliklerdir.
Bazı çalışmalarda, beta blokerlerin, membran stabilize edici ve 5-HT reseptörlerini işgal edici bir rolü olduğu gösterilmiştir. Ancak bu etkilerin anksiyolitik etki ile bağlantılı olduğu kanıtlanamamıştır.
Beta blokerler GAB'de daha çok somatik belirtiler üzerinde etkili olmaktadırlar. Bütün çalışmalar bu sonucu doğrulamaktadır. Örneğin anksiyete ile birlikte olan çarpıntı her hastada ya azalma göstermekte ya da tamamen ortadan kalkmaktadır.
Etkinlik yönünden benzodiazepinlerle karşılaştırıldığında, beta blokerlerin GAB tedavisinde ya benzodiazepinlere eşit etkinlikte ya da onlardan daha düşük etkinlikte olduğu bulunmuştur. Daha öncede söylendiği gibi beta blokerler; özellikle somatik anksiyete belirtileri üzerinde etkili olmaktadır. Beta blokerlerin benzodiazepinlere eşit etkinlikte göründüğü çalışmalarda, ilacın kullanım süresi her zaman uzun tutulmuştur. Buna karşılık kısa süreli tedavide benzodiazepinler, beta blokerlere her zaman için daha üstün bir etkinlik gösterir.
Benzodiazepinlerle kombinasyonunda, klinik olarak, yalnız başlarına kullanımdan daha etkili olduğunu bildiren çalışmalar varken, bunun tam tersine, özellikle ilk iki hafta içinde kombine kullanımın plasebodan bile daha kötü sonuç verdiğini bildiren çalışma da vardır. Benzodiazepinlerle beta blokerler birbirlerinin absorbsiyonunu engellemektedirler. Beta bloker kullanan hastaların 4. haftada durumlarında daha bir düzelme görülmektedir.
Beta blokerlerin içinde en güçlü anksiyolitik etkiyi gösteren hangileridir?. Bu etkiyi belirleyen faktörler kesin değildir. Örneğin kan-beyin bariyerini geçme hızı belirleyici bir faktör değildir. Yine beta reseptör blokajının gücü belirleyici bir faktör değildir. Membran stabilizasyon gücü belirleyici değildir. O nedenle bu konu tartışmalı kalmıştır.
Beta blokerlerin içinde anksiyolitik etkinlik sıralamasını şöyle yapabiliriz
Propranolol, Atenolol, Metaprolol
Okspenolol
Praktolol
Sotalol
Buna karşılık MSS'ne penetrasyon hızının sıralaması ise şöyledir.
Propranolol
Metapronolol, Oksprenolol
Atenolol, Praktolol, Sotalol
Membran Stabilize Edici etki Sıralaması ise şöyledir.
Propranolol
Oksprenolol
Metopralol
Atenolol, Praktolol, Sotalol
Görüldüğü gibi, anksiyolitik etkinin gücünü belirleyecek faktör olarak, ne membran stabilizasyon gücü ne de, MSS'ne geçiş gücü önemli görünmektedir.
İçlerinde en az MSS depresyonu yapan, dolayısıyla gündüz saatlerinde de alınabilen atenolol'dür. Yine kardiyoselektif olan beta blokerlerin tremor üzerine hiç etkileri yoktur. Propranolol için ortalama günlük doz 160 mg dır. Sotalol içinse 80-400 mg arasında değişir. Somatik semptomlar, psişik semptomlara göre daha yüksek dozlarda düzelme gösterirler.
Beta blokerlerin kullanımı ile birlikte kalp hızı düşerse, bu anksiyolitik etkinin kuvvetli olacağını göstermektedir. Anksiyolitik etki için her zaman yüksek dozlar kullanılmalıdır. Düşük dozlar tedavide etkili görünmemektedir. Beta blokerlerin en çok düzelme sağladığı semptomlar; somatik yakınmalarla, yorgunluk, uykusuzluk, gerginlik ve korkulardır. Kronik anksiyete halleri için de, beta blokerlerin denenmesi tavsiye edilmektedir. Buna karşılık akut olgularda özellikle semptomlar başlayalı 6 ayı geçmemişse beta blokerlerden yalnızca atenololün kullanılması sağlık verilmektedir. Beta bloker ilaçların anksiyolitik etkisi ilk hafta içinde başlar ve giderek artar ve 4. haftada maksimuma ulaşır.
Sonuç olarak beta blokerler, anksiyete tedavisinde benzodiazepinlere göre daha zayıf etkinlikte olmalarına rağmen özellikle bazı hastalarda, somatik anksiyete belirtileri ön planda olanlarda ya doğrudan merkezi bir etki ya da periferden gelen "pozitif feed back" aracılığı ile anksiyolitik etki göstermektedirler.
Genelleşmiş Anksiyete Bozukluğunun Uzun Süreli Tedavisi
Genelleşmiş anksiyete Bozukluğu(GAB), en sık görülen anksiyete bozukluğudur. Bir yıllık prevalansı %6'dır. Bozukluk erken erişkinlik dönemlerinde başlar, remisyon ve rölapslarla 10 yıllar boyunca devam eder. Pekçok hasta kısa depresif epizodlar yaşayabilir. GAB'nın akut anksiyete halinden ayrılmasının kriteri DSM-III-R'a göre belirtilerinin 6 ay sürmesi gerekliliğidir.
Son 20 yıldır GAB hastalarının tedavisi, benzodiazepinlerle yapılmaktadır. Ancak bu ilaçlarla da tolerans, fiziksel bağımlılık ve ilacın bırakılmasıyla da çekilme belirtilerinin ortaya çıktığı bilinmektedir.
Çekilme belirtilerinin ortaya çıkmaması için ilaç; her birkaç haftada bir, toplam dozun dörtte biri, yahut sekizde biri kadar azaltılarak kesilmelidir. Ayrıca kısa etkili bir benzodiazepini, uzun etkili olanlarla değiştirmek semptomların şiddetini azaltabilir.
Beta blokerler, anksiyetenin kardiyovasküler etkilerini azaltsalar dahi GAB de, çok fazla kullanım alanı bulamamışlardır. Beta blokerlerden daha çok trisiklik antidepresanlar kullanılmıştır. Özellikle depresyonla komorbid haldeki anksiyete bozukluklarında trisiklik antidepresiflerin etkinliği daha fazla olmaktadır. Reversibil ve irreversibil MAOI'lerinin GAB'dedeki etkisinin ne düzeyde olduğu pek bilinmemektedir.
Buspiron, GAB tedavisinde benzodiazepinler kadar etkili olabilmektedir. Etkisinin benzodiazepinlere göre daha geç görülmesi nedeniyle GAB'nin akut tedavisinde değil belki ama, idame tedavisinde de kullanılabilir. Böylece uzun süreli tedavide benzodiazepinlerin yerine konularak onlara karşı tolerans gelişmesi de engellenmiş olunur. Buspironun bağımlılık yapıcı özelliğinin bulunmaması onun için bir avantajdır. GAB tedavisinde önemli bir sorun; ilaçların ne kadar süreyle kullanılması gerektiğidir?. Hastalığın rölaps riski ile ilaçların yan etkisi karşılıklı olarak değerlendirilmeli ve tedavi süresi konusunda karar verilmelidir. Bazı hastalar için uzun süreli intermitant bir tedavi en uygun yöntemdir. Bazı araştırıcılara göre hastanın 6 ay boyunca remisyonda kalması ilacın tedricen azaltılması için yeterli görülmelidir.
Psikolojik tedavi yöntemi olarak GAB'de relaksasyon eğitimi önem taşır. Fazla şiddetli olmayan akut anksiyete hallerinde relaksasyon eğitimi yarar sağlayabilir, ancak kronik durumlarda etkili olduğu söylenemez. Relaksasyon eğitiminden başka, kognitif terapi ve karşılaştırma(exposure) tedavi yöntemleri bahsedilmesi gereken diğer psikolojik tedavi yöntemleridir. Kognitif tedavide anksiyete doğuran düşünceler özellikle de kontrol kaybı, beceriksizlik, sosyal ilişkilerde zayıflıkla ilgili olanları tanımak ve gidermeye çalışmak önem taşır. Çünkü bu düşünceler anksiyete doğuran veya onu şiddetlendiren düşüncelerdir. Ancak hemen belirtelim ki psikolojik tedavi yöntemleri ancak minör anksiyete hallerinde uygun bir yaklaşımdır.